Способ получения 1,5-дибенз[ @ , @ ]-азепин-5-карбоксамида Советский патент 1991 года по МПК C07D223/22 

Изобретение относится к способу получения 1,5-дибенз-Јъ,fj-азепин-5- карбоксамида, который используется в качестве активного вещества в лекарственных препаратах.

Цель изобретения - упрощение процесса,

Пример 1. 723 г (-1%) три- хлоруксусной кислоты растворяют в 6GO ми толуола и в течение 1,5 ч добавляют приготовленный раствор к суспензии 407 г иминостильбена и 290 г цианата натрия в 600 мл толуола, поддерживая температуру за счет охлаждения равной 25°С, Избыток циановой кислоты составляет 1,25 моль. Смесь выдерживают в течение 0,5 ч при 25°С, а затем в течение 1 ч при 50°С, после чего медленно добавляют к ней 1300 мл воды. Яатем ее охлаждают до 20РС и

отфильтровывают выпадающий в осадок продукт, который промывают толуолом, водой и высушивают в вакууме при 85- 90°С. Выход полученного карбамазепина 475 г.

Пример 2. 25 г иминостильбена суспендируют в 180 мл уксусной кислоты и медленно смешивают полученную суспензию с 14 г (61,3%) 96%-ной серной кислоты. К приготовленной смеси при 30°С и интенсивном перемешивании добавляют порциями 13,5 г цианата натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 30°С, отфильтровывают выпавший в осадок продукт и промывают его сначала уксусной кислотой, а затем водой. После сушки при 80°С в вакууме получают 29,5 г карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет 1,7 моль.

сь

Пример 3. Суспендируют 68 г цианата натрия в 1000 мл укеусно-эти- лоього эфира и пропускают через приготовленную суспензию при перемешива- нии при комнатной температуре 40 г газообразного хлористого водорода. Через 4 ч отфильтровывают образуюрдай- ся хлорид натрия, а прозрачный фильтрат смешивают с 155 г иминостильбена. Реакционную смесь выдерживают в течение 4-5 ч при 50°С, охлаждают затем до 0еС и отфильтровывают выпавший в осадок продукт. После промывки небольшим количеством уксусноэтилового эфи- ра и высушивания при 80 С в вакууме получают 177 г карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет 1,35 моль,

П р и м е р 4. Суспендируют 17,4 г иминостильбена и 2,3 г имияостильбен- гидрохлорида в 250 мл толуола, суспензию нагревают до 80°С и пропускают через нее в течение 1,5 ч 6,5 г мономерной циановой кислоты в токе азота, после чего реакционную смесь выдержи- вают в течение 0,5 ч при 100°С. После охлаждения до 5°С отфильтровывают выпавший осадок, четырежды промывают его холодным толуолом и высушивают при 60°С в вакууме В результате полу чают 18э5 г карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет 1,5 моль.

Пример5. 17,4 г иминостильбена и 2,3 г иминостильбенгкдрохлори-; да суспендируют в 250 мл ксилола (смесь изомеров), пропускают через суспензию при 20°С 6,5 г мономерной циановой кислоты в токе азота и выдерживают смесь в течение 4 ч при 30 , Затем ее охлаждают до 0°С5 осадок отфильтровывают и промывают ксилолом. После высушивания при 80°С в вакууме получают 22,1 г карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет 1,5 моль.

П р и м е р 6. 19,3 г имнностлль- бена суспендируют в 200 мл 1,2-дчхлор этанд и затем пропускают через суспензию вначале 4,5 г (123%) хлористого водорода, а затем 6,5 г газообразной циановой кислоты (в токе азота). Эту операцию проводят в течение 5ч, пропуская указанные реагенты порциями . После этого смесь выдерживают в те- чение 1 ч, отфильтровывают выпавший осадок и промывают его сначала 1,2- дихлорэтаном, а затем водой. Избыток циановой кислоты 1,5 моль. После высушивания в вакууме при 60ЭС получают 16,0 г карбамазепина.

Таким же образом полученную реакционную смесь после окончания реакции упаривают, остаток смешивают с холодным толуолом,, отфильтровывают, промывают последовательно толуолом и водой и высушивают в вакууме при 60°С. В результате получают 22,5 г карбамазепина.

Пример 7. 29,0 г иминостильбена суспендируют в 150 мл уксусноэтилового эфира при 20°С и пропускают через суспензию сначала 0,6 г хлористого водорода, а затем 9,7 г газообразной циановой кислоты (в токе азота) . Избыток циановой кислоты составляет 1,6 моль.

После 15-часового перемешивания при 20°С выпавший осадок отфильтровывают, промывают уксусно-этиловнм эфиром и высушивают з вакууме при 60 С, В результате получают 32,0 г кар&амазепина.

При проведении опыта аналогичным образом, но при 50°С было получено 29,4 г карбамазепина. Избыток циановой кислоты составляет 1,6 моль.

ПримерЗ. 19,3 г имикостилъбе на суспендируют в 200 мл уксусно-зти- лово-го эфира к добавляют к приготовленной суспензии 1,0 мл 98%-ной сер- яой кислоты. При 25°С через смесь пропускают 6,5 г- мономеркой циановой кислоты (в токе азота), оставляют ее на упаривают в вакууме досуха и растворяют остаток в толуоле. После фильтрации, промывки отфильтрованного осадка толуолом и водой и высушивания в вакууме при 80 С получают 19,7 г карбамазепина. Избыток циановой кллоты составляет 1,5 моль.

Пример 9. 19,3 г иминостильбена нагревают со 100 мл уксусной кислоты до 45°С, я течение 1,5 ч пропускают через смесь 6,5 г мономерной циановой кислоты (в токе азота) и выдерживаю затем в течение 12 ч при 40аС. Гюсле охлаждения до 15°С отфильтровывают выпавший осадок,, промывают его холодной уксусной кислотой

Q

и высушивают в вакууме при 60 С. Полученный сырой продукт перекристал- лизовывают из смеси метанола и воды, взятых- в соотношении 7:3. В результате получают 19,1 г карбамазепина.

Пример 1Q. 29,0 г иминостильбена нагревают с 150 мл уксусной

кислоты до 45°С, в течение 1,5 ч пропускают через смесь 9,7 г мономерной циановой кислоты (в токе азота), после чего выдерживают смесь в течение 2 ч при , а затем в течение 12 ч при . Избыток циановой кислоты составляет 1,6 моль.

После добавления 15 мл Н20 реакционную смесь охлаждают до 0°С и через 1 ч отфильтровывают выпавший осадок, промывают его дважды . 15 мл уксусной кислоты и воды и получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, взятых в соотношении 7:3. В результате получа- .ют 29,1 г карбамазепина.

Предложенный способ является более простым по сравнению с двухстадий ным известным, так как осуществляется в одну стадию. Формула изобретения

Способ получения 1, 5-дибенз К, |азепин-5-карбоксамида с использованием иминостильбена, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, иминостильбен в органическом растворителе, таком, как низшая алканкарбоновая кислота, или ее низший алкиловый эфир, или моноароматический углеводород, или моноарилниз- ший алифатический углеводород, или диg галогенсодержащий низший алифатический углеводород, не содержащем примесей воды, спирта, аммиака и амина, подвергают взаимодействию при 20-80РС в присутствии кислого агента, такого как

5 уксусная, тркхлоруксусная, серная кислота или хлористый углеводород, взятого в количестве 1-123% от исходного иминостильбена, с 1,25-1,7-молярным количеством циановой кислоты, которая

может быть также получена in situ при обработке цианата натрия т-рихлоруксус- ной или серной кислотой, или хлористым углеводородом.