Способ получения рацемических или оптических активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана Советский патент 1982 года по МПК C07D461/00 A61K31/4375 A61P9/08 

Изобретение относится к получени новых производных алкалоида рода Vinca rosea, а именно рацемических или оптически активных бромпроизвод ных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана общих формул ЯВЛЯ101ЦИХСЯ ценными полупродуктами для получения терапевтически активных производных эбурнанаг например галогенированных эфиров винкаминовой кислоты. Кроме того, производны формул 1а и 16 обладают сосудорасширяющим действием. Известен способ бромирования аро матических углеводородов с помощью свободного брома в присутствии кислот Льюиса 1. Использование известного метода позволяет получать не описанные в литературе бромпроиэводные 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана формул Та и 16, обладающие Ценньми фармакологическими свойствами и являющиеся полупродуктами в Синтезе терапевтически активных производных эбурнана. Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Цель достигается тем, что согласно способу получения рацемических или оптически активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана общих формул 1а и Гб, рацемический или оптически активный 14;-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан общей формулы Н Ч или его соль обрабатывают элементарным бромом в присутствии кислоты Льюиса, и- полученные соединения формул 1а и 16 разделяют и вьаделяют или в виде рацемической смеси, или в виде оптически активных изомеров известными методами. Используемые в качестве исходных продуктов соединения общей формулы 1Г могут быть получены известным методом 2 . В качестве кислоты Льюиса в процессе желательно использовать хлорное железо (III) , хлористый цинк, хлористый алюминий, четыреххлористое олово. Полученные по предлагаемому способу рацемические или оптически активные соединения общих формул Та или 16 или их кислые аддитивные .соли можно при желании подвергнуть последующей очистке, например, путем перекристаллизации. Растворители для перекристаллизации следует выбирать с учетом растворимости и кристаллизуемости соответствующих соединений. Соединения общих формул 1а или 16 получают по предлагаемому способу в виде чистых, хороию идентифи( цируемых продуктов. П.р и м е р 1. (+)-9-Бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан- (ЗоС, I7ot и (+) -И-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан-(3od, 17ot) . а) 1,30 г (4,01 моль) (±)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана- (За, 17вб) (т.пл. 19.3-195°С) растворяют в 15 м ледяной уксуснойкислоты.Полученный раствор смешивают с 1,1 г гексагидр та хлористого железа (III) и затем при постоянном перемешивании медлен но (со скоростью 0,5 мл/мин) приливают к нему по каплям при комнатной температуре 5 мл 1 М раствора брома в ледяной уксусной кислоте. После окончания приливания смесь перемешивают в течение еще 9 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию разбавляют затем 200 мл воды и с помощью 25%-него водного раство ра г идроокиси аммония устанавливают ее рН равным 5. Из смеси затем проводят экстракцию дихлорметаном порциями 100, 80 и 60 мл. Органичес кие фазы объединяют, смешивают с 100 мл воды и подщелачивают 25%-нь водным раствором гидрата окиси аммония до рН 10. Смесь встряхивают в делительной воронке, отделяют дихлорметановый слой, трижды промывают его водой порциями по 100 мл, высушивают с помощью безводного сул фата магния, фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме досуха. Полученные в качестве остатка 1,4 г сырого продукта подвергают разделению с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, проводимой на пластине 20x20 см с слоем силикагеля Merck P 254 366 толщиной 1,5 мм. В качестве подвижной фазы используют смесь бензола и ацетрнитрила в со.отношении 10:3. В результате на хроматограмме образуются три пятна которые поотдельности элюируют, и роводят кристаллизацию из полученых элюатов. Из верхнего пятна получают 0,15 г (±)-9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомобурнана-(3et, 17ос) (11% от теоретиеского выхода). Т.пл. 202-203°С. ормула ; мол.вес. 4033. ИК-спектр (в KBi) -9,о,х 3410 см (-ОН) , 1685 (амид-СО) . ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): :0,97 (t, ЗН, -СН) ; :7,21-8,64 (т, ЗН, ароматич.Н). {0. ррп, 8 Гц (орто) , ,, 7,21 ррп, 7,6 Гц (орто) , 2-н 8,64 ррт, « 1,9 Гц (мета). Mg(m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. Из среднего пятна получают 0,63 г (46,1% от теоретического выхода) (+)-11-бром-14-оксо-15-оксй-Е-гомоэбурнана-(3й, 17oi.) . Т.пл. 195-197 С. Формула Cjo Hj BrNiOa; мол.вес. 403,33, ИК-спектр (в KBr) 3350 см (-ОН), 1680 СМ- (амид-СО). ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): : 0,95 (t, ЗП, -СНз); S: 7,25-7,69 (т, ЗН, ароматич. Н) . С9.,25 ррт, 1 (мета), С{о-н 8/39 ррт, ,, 7,7 Гц (орто), ,69 ррт, 1()а ОЗ Гц (пара). М« (ш/е): 404, 03, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140. Из нижнего пятна получают 0,2 г (+)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана-(ЗЛ, 17йС) - непрореагировавшего исходного соединения. ч б) 1,3 г (4,01 моль) (±)-14-оксо- 15-окси-Е-гомоэбурнана- (ЗоС, 17об) (т.пл. 193-195°С) растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты, раствор смешивают с 1,1 г гексагидрата хлористого железа (III) , и добавляют к нему при комнатной температуре при постоянном перемешивании 5 мл 1М раствора брома в ледяной уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч и затем разбавляют 200 мл воды. рН водного раствора устанавливают с помощью 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммония равным 5 и трижды проводят из него экстракцию дихлорметаном порциями 100, 80 и 60 мл. Органические фазы объединяют, смешивают с 100 мл воды и подщелачивают 25%-ным водным раствором гидрата окиси аммония до рН 10. После встряхивания в делительной воронке фазы разделяют, органическую фазу трижды промывают водой порциями по .100 мл, высушивают с помощью безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха Получаемый в качестве остатка сы(Юй продукт (1,5 г) подвергают разделению с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на пластине 20x20 см со слоем силикагеля Merck pf254+ 366 толщиной 1,5 мм. В качест ве подвижной фазы используют смесь бензола и ацетонитрила в соотношени 10:3. Образующиеся пятна элюируют и продукты получают кристаллизацией из метанола. Из верхнего пятна (продукт с большей величиной R) получают 0,2134 г (13,2% от теоретического выхода) (+)-9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана-(3od, 17л) . Все изу ченные физико-химические свойства полученного продукта идентичны со свойствами продукта с наибольшей величиной R|, описанного в пункте а Из среднего пятна (продукт с меньшей величиной Н) получают 0,6684 г (41,4% от теоретического . выхода) (+)-11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана- (ЗоС, 17ы), физикохимические свойства которого идентичны свойствам продукта со средней величиной Rf, описанного в пункте а) . В результате реакции в качестве побочных продуктов образуются также 9-бром-14 ,15-Диоксо-Е-гом6збурнан-(ЗоС,17о) и 11-бром-14,15-диоксо-Е-гомоэбурнан-(ЗоС,17оС) в количестве около 5%. Эти побочные продукты так же были идентифицированы с помощью тонкослойной хроматографии. пример 2. (±)-3(S), 1/(S) -9-бром-14-оксо-15-Ькси-Е-гомоэбурнан и (+)-3(S) 17(S)- l-бpoм-14-oкco-15-oкcи-E-гoмoэбypнaн. 1,45 г (4,02 ммоль) (+)-3(S), 17(S)-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан гидрохлорида (т.пл- 240-242°С; ot +37,8°(, в пиридине) раст воряют в 15 мл ледяной уксусной кислоты, раствор смешивают с 1,1 г гексагидрата хлортстого железа (ГП и .медленно (со скоростью 0,5 мл/мин добавляют к полученной смеси по каплям при постоянном перемешивании и комнатной температуре 5 мл1М раствора брома в ледяной уксусной кислоте. После окончания добавления брома смесь перемешивают при комнат ной температуре в течение еще 9 ч, разбавляют ее затем 200 мл воды и с помощью 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммония устанавливают ее рН равным 5. Из полученного раст вора проводят экстракцию дихлорметаном порциями 100, 80 и 60 мл. Пос ле разделения органические экстракты объединяют, смешивают с 100 мл воды и подщелачивают 25%-ным водным раствором гидрата окиси аммония до рН 10. После встряхивания в делительной воронке дихлорметановую фазу отделяют, трижды промывают водой порциями по 100 МП, высушивают с помощью безводного сульфата магния, фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме досуха. Образу Ьщиеся в качестве остатка 1,4 г сырого продукта подвергают разделению с помощью . препаративной тонкослойной хроматографии на пластине 20x20 см со слоем силикагеля Merck pF254 $6 толщиной 1,5 мм с использованием в качестве подвижной фазы смеси бензола и ацетонитрила в соотношении 10:3. Образукнциеся пятна элюируют и проводят кристаллизацию продукта из метанола. Из пятна с большей величиной Н получают 0,2 г (+)-3(S), 17 (S)-9-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана (12,3% от теоретического выхода). Т.пл. 104-105°С, o +43,7° (с 1, в хлороформе). Формула CjoHj-jBrNjOj ; мол. вес. 403,33. ИК-спектр (в КВг) :-9, см (-ОН) , 1690 ( ) . Из пятна с меньшей величиной R| получают 0,8 г (49,4% от теоретического выхода) (+)-3-(S), 17(S)-11-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана. Т.пл. 117-119 С; +18,3 (с 1, в хлороформе). Формула СпоHfljBrN-Ort; мол.вес. 403,33. ИК-спектр (в КВг):0„дх 3350 см (-ОН), 1680 см- ( ) . Формула изобретения Способ получения рацемических или оптически активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана формул 1а и.16: Вг Н 1а отличающийся тем, что, рацемический или юптически активный 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан формулы tl: ( или его соль обрабатывают элементарным бромом в присутствии кислоты Льюиса и полученные соединения формул 1а и 16 разделяют и выделяют или в виде рацемической смеси, или в виде оптически активных изомеров. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе , ..,„ „ „ 1. Каррер П. Курс органической Зсимии. Л., I960, с. 512. 2. е. Fzantay Синтез алкалоидов vihca и родственных соединений. Ч. 2 - Стереоселективный и энантиоселективный синтез винкамина Tetrah 33, 1977, 1803.