Способ получения п-аминометилбензойной кислоты Советский патент 1991 года по МПК C07C229/38 C25B3/04 

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованию способа получения п-аминометилбензойной кислоты, используемой в производстве лекарственных препаратов, обладающих кровоостанавливающим действием.

Целью изобретения является повышение выхода продукта и упрощение технологии за счет сокращения числа стадий процесса.

Пример 1. 4,4 г диметилового эфира терефталевой кислоты растворяют при перемешивании в смеси 40 мл метанола и 17 мл толуола. В полученный раствор постепенно прибавляют раствор 1,48 г КОН в смеси 19 мл метанола и 8 мл толуола, смесь перемешивают в течение 2 ч при 60°С. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывают, растворяют в 150 мл дистиллированной воды при перемешивании в течение 20-30 мин, затем к смеси постепенно добавляют 20%-ный раствор серной кислоты до рН 5-6, перемешивают 1,5 ч при 45- 50°С. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 3,68 г монометилового эфира терефталевой кислоты. Выход 90%.

Далее 2 мл хлористого тионила постепенно добавляют к перемешиваемой суспензии монометилового эфира терефталевой кислоты в бензоле (17 мл), содержащей 1 каплю пиридина, перемешивание ведут в течение 10ч, упаривают на водяной бане, в остаток добавляют 5 мл бензола, постепенно при перемешивании добавляют 35-40 мЛ концентрированного водного аммиака при

15-20°С. Осадок отделяют декантированием с метанолом (15-17 мл), перекристал- лизовывают из метанола, получают 3,0 г амида монометилового эфира терефталевой кислоты. Выход 82%.

3 г амида монометилового эфира тереф- талевой кислоты в электролите, содержащем 30 мл изопропанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты (объемное отношение концентрированная соляная кислота: изопропанол-0,66), электрохимически восстанавливают в электролизере с катионообменной мембраной МК-40 на свинцовом катоде. Катодная плотность тока 600 А/м2, анод-свинец, анолит - 10%- ный водный раствор серной кислоты, температура электролита не превышает 40°С.

Электролиз проводят при перемешивании до прекращения роста концентрации метилового эфира п-аминометилбензойной кислоты. Процесс контролируют методом полярографии и тонкослойной хроматографии. От электролита отгоняют изопропа- нол, добавляют 10-15 мл дистиллированной воды и проводят омыление метилового эфира n-аминометилбензойной кислоты в течение 2-3 ч при 100°С. Отогнанный изо- пропанол используют повторно, а п-амино- метилбензойную кислоту выделяют, доводя рН электролита до 8,00 водным раство- ром аммиака. Осадок отфильтровывают и получают 2,03 г белого кристаллического порошка, что соответствует выходу по веществу 80% и выходу по току 16%. Характеристика качества готового продукта: т.пл. 345-347°С (с разложением); рН 1%-ного водного раствора 5,8-7,0; содержание основного вещества не менее 99,0%; примесей не более, мас.%: тяжелые металлы 0,001; железо 0,003; хлориды 0,02; сульфат- ная зола 0,1.

Примеры 2-15. Условия проведения первых двух стадий до восстановления амида монометилового эфира терефталевой кислоты аналогичны примеру 1. Результаты сведены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, метиловый эфир n-аминометилбензойной кислоты получают восстановлением на различных электродах (примеры 1-4). На графите, стеклоуглероде, никеле и платине восстановление не идет. Высок-ий выход по веществу и по току получен на катодах из свинца, меди, амальгамированной меди. Однако, амальгамирование медного электрода усложняет технологию и приводит к небольшому осмо- лению продукта.

Для разделения катодного и анодного пространств используют катионообменную

мембрану (примеры 1-14) и керамическую диаграмму (пример 15).

При проведении процесса восстановления в диапазоне плотностей тока от 100 до 700 А/м2 (примеры 1,8-11) достигают более высокий выход конечного продукта по сравнению с известным способом, при этом время протекания предлагаемого процесса не превышает указанного в известном. Однако ведение процесса при низких плотностях тока существенно увеличивает время восстановления и косвенные энергозатраты (за счет работы насосов и мешалок). Проведение процесса при очень высоких плотностях юка снижает выход по току за счет газовыделения.

, С повышением температуры (примеры 1,12-14) увеличивается растворимость амида монометилового эфира терефталевой кислоты и как следствие этого растет выход по току эфира n-аминометилбензойной кислоты. При температуре ниже 30°С проведение процесса нецелесообразно из-за образования суспензии. При 40°С достигается максимальный выход по веществу, однако затем наблюдается его снижение (примеры 13 и 14), вследствие протекания побочной реакции.

Электролиз проводят при объемном соотношении концентрированная соляная кислота:изопропанол 0,25:1,5,поскольку уменьшение соотношения приводит к образованию побочных продуктов и амбен не удается выделить, а увеличение соотношения также снижает выход по веществу.

Пример 16 (по известному способу). К суспензии монометилового эфира терефталевой кислоты, полученного при щелочном гидролизе диметилового эфира терефталевой кислоты с выходом 90% в бензоле (400 мл) и содержащего 8-10 капель .пиридина, при перемешивании постепенно добавляют 45 мл хлористого тионила. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. раствор и избыточный хлористый тионил испаряют на паровой бане, в остаток добавляют 100 мл бензола, затем постепенно при перемешивании добавляют 800-1000 мл концентрированного водного раствора аммиака при . Осадок отделяют, декантируют с добавлением метанола (300-400 мл) и перекристалли- зовывают из метанола. Получают амид монометилового эфира терефталевой кислоты с выходом 82%.

К суспензии амида монометилового эфира терефталевой кислоты (70 г) в диме- тилформамиде (350 мл) постепенно при перемешивании прибавляют хлористый тионил (70 мл), реакционную смесь нагревают 1 ч при 70°С и после охлаждения выливают в

ледяную воду (3-3,5 л). Продукт отделяют и промывают водой. Сырой продукт растворяют в бензоле (500 мл), отделяют воду, водный слой промывают небольшими порциями бензола. Объединенный бензольный слой упаривают до 80-100 мл, добавляют 50 мл четыреххлористого углерода и 70-100 мл петролейного эфира. Выделившийся метиловый эфир n-цианбензойной кислоты отделяют фильтрацией. Маточный раствор концентрируют и выделяют остаточное количество метилового эфира п-цианбензой- ной кислоты осаждением петролейным эфиром. Выход 77%,

Раствор КОН в метаноле (15,2 г в 160мл) постепенно добавляют к раствору метилового эфира n-цианбензойной кислоты (40 г) в бензоле (400 мл) и метаноле (100 мл) и после 4-5 ч осадок соли отфильтровывают, промывают бензолом и растворяют в воде (600-800 мл). Раствор промывают бензолом (200 мл). Водный раствор фильтруют и подкисляют при перемешивании 20%-ной серной кислотой, Далее, фильтрованием отделяют осадок n-цианбензойной кислоты. Выход 82%.

n-Цианбензойную кислоту (30 г) гидрируют в автоклаве в концентрированном растворе водного аммиака (450-500 мл) в присутствии, NI/Re (20 г) при давлении 80- 100 кг/см2 в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученный гидролизат обрабатывают древесным углем, отфильтровывают и аммиачный фильтрат пропускают через колонку, заполненную носителем марки Dowex 50WX2. Элюат отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход п- аминометилбензойной кислоты 68% (со стадии гидрирования). Выход целевого продукта, считая на амид монометилового эфира те- рефталевой кислоты, 43%.

В табл. 2 приведены данные выхода конечного продукта.

Как следует из приведенных в табл. 2, в предлагаемом способе по отношению к известному исключают две технологические стадии - получение метилового эфира п-ци5 анбензойной кислоты и получение п-циан- бензойной кислоты, что приводит к существенному упрощению технологической схемы процесса. При этом увеличивается выход продукта по сравнению с известным с

0 32 до 59% при расчете на весь технологический цикл или с 43 до 80%, считая на амид монометилового эфира терефталевой кислоты.

5 Формула изобретения

Способ получения п-аминометилбен- зойной кислоты омылением диметилового эфира тетрафталевой кислоты до монометилового эфира терефталевой кислоты с по0 следующим его превращением в эфир монохлорангидрида терефталевой кислоты, обработкой тионилхлоридом, дальнейшей обработкой аммиаком-с получением амида монометилового эфира терефталевой кис5 лоты и превращением последнего в конечный продукте использованием восстановления и омыления, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта и упрощения технологии, восстановлению

0 подвергают амид монометилового эфира терефталевой кислоты в электролизере с разделенными катодным и анодными пространствами на свинцовом, медном или . амальгированном медном катоде при плот5 ности тока 100-700 А/м2 и температуре 30- 50°С с использованием в качестве днолита водного раствора минеральной кислоты, а в качестве католита - раствора концентрированной соляной кислоты в изопропиловом

0 спирте при объемном соотношении HCI : спирт (0,25-1,5): 1, и затем омыляют полученный метиловый эфир п-аминометилбензойной кислоты.

О

о

-Ь.

-J со

СО

Изобретение относится к ароматическим аминам, в частности к получению N-аминометилбензойной кислоты. Цель - повышение выхода продукта и упрощение технологии. Получение ведут омылением диметилового эфира перефталевой кислоты до монометилового эфира перефталевой кислоты с последующим его превращением в эфир монохлорангидрида терефталевой кислоты, обработкой тионилхлоридом, затем аммиаком с получением амида монометилового эфира терефталевой кислоты. Последний подвергают восстановлению в электролизере с разделенными катодным и анодными пространствами на свинцовом, медном или амальгированном медном катоде при плотности тока 100 - 700 А/м² и 30 - 50°С с использованием в качестве анолита 10%-ного водного раствора H₂SO₄, а в качестве католита - раствора конц. HCL в изопропиловом спирте при объемном отношении HCL : спирт = 0,25 @ 1,5 : 1,0. Затем омыляют полученный метиловый эфир N-аминометилбензойной кислоты. Выход продукта до 59% при расчете на весь технологический цикл или до 80%, считая на амид монометилового эфира терефталевой кислоты. 2 табл.

Примечание. Разделение катодного и анодного пространств с помочью катномообменной мембраны (примеры 1-14) и с помощью керамической диафрагмы (пример 15).°

Таблица 2