Способ получения 1, 3, 4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07D285/12 

сл

с

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1,2,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлемых солей которые являются противовирусными агентами Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут окислением метилового сложного эфира ,3,4-тиадиэзол-2-ил-карбамидотионо- вой кислоты окисляющим агентом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей 2 табл

Изобретение относится к способу получения 1,3,4-тиадиазол-2-цианамидэ или его фармацевтически приемлемых солей, которые являются эффективными при лечении вирусных инфекций

Цель изобретения - новое производное 1,3,4-тиадиазола, которое может быть использовано в качестве эффективного проти- вовирусного агента для лечения и профилактики широко распространенных заболеваний, таких как грипп и простуда, заболеваний, вызванных различными штаммами вируса лишая, а также с целью борьбы с более серьезными вирусными инфекциями, такими как синдром приобретенного иммунного дефицита.

Пример1.1 3,4-Тиадиазол-2-циана- мид.

Раствор 3,48 г (20 мМ) метилового сложного эфира м -1,3,4-тиадиазол-2-илкарбами- дотионовой кислоты в 200 мл дихлорметана, содержащий 4 г (20 мМ эквивалентов в пересчете на 85%-ную чистоту) м-хлорнадбен- зойной кислоты, перемешивают при 24°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и затем осадок перемешивают с 40 мл воды в течение 2 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1,7 г 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида.

Масс-спектр МИ 126.

Результаты анализа:

Вычислено, %: С 28,57; Н 1,60; N 44,42; S 25,42.

C3H2N4S

Найдено, %: С 28,95; Н 1,80; N 43,60, S 24,87.

о

VI 00

го

1°

JO

|

со

П р и м е р 2. Натриевая соль 1,3,4-тиа- диазол-2-цианамида,

В раствор 1,38 г 1,3,4-тиадиазол-2- цианамида в 10,5 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия добавляют 100 мл этанола. Смесь фильтруют, растворитель удаляют из фильтрата получая в результате мясло. Масло подвергают кристаллизации из 20 мл метанола и 100 мл мзопропилового спирта при медленном удалении метанола испарением при пониженном давлении, в результате чего получают 980 мг натриевой соли 1,3,4-ти- адиазол-2-цианамида.

Вычислено, %: С 24,33; Н 0,68; N 37,83; S 21,65.

CaHN4SNa

Найдено, %: С 24,59; Н 0,87; N 38,06; 321,90. .

П р и м е р 3. В серии испытаний на кивом организме группы из восемнадцати мышей вида СД-1 заражали фиксированной заранее дозой штамма гриппа А Энн Эрбор. Затем вводили заранее фиксированную дозу тиадиазола, а одной из групп - только растворитель (контрольная группа).

Испытание продолжали в течение 10 дней. Фиксировали количество животных, погибших в каждой группе каждый день. Животные, которые остались живыми на конец 10-го дня, рассматривались как выжившее животные. Для анализа полученных данных затем использовали метод индекса выживания.

На основании данных, полученных для контрольной группы, величину индекса выживания (иВдень х) ставили в соответствие каждому дню (X), начиная с того дня, в который была зафиксирована гибель первого животного в контрольной группе (в общем случае, этот день X 4), и такие вычисления проделывали до 10-го дня. Величину индекса выживания для того дня, в который была зафиксирована первая гибель животного, определяли равной нулю. Аналогичные значения для остальных дней до 10-го дня рассчитывали с использованием следующей формулы:

Количество контрольных животных,

ИВдй|1Ьх-{Х-1) контрольных + ИВд«„ьх-1 животных

Например, если первым днем, в который погибли контрольные животные, является 4-й день, а 4 из 18 контрольных животных погибли на 5-й день, то ИВдвнь4 0.

а ИВдень 5 (5-1),66

Величину индекса выживания для выживших животных (ИВ для выживших животных), также рассчитывали на основании данных для контрольных животных, исполь- зуя формулу

Количество контрольных животных ,

мпJY и погибших на 10 - и день+. иВп.нкЮ

ИВ.ыж.жи. ) З5щее количество контрольных

животных

Полученную в результате совокупность рассчитанных значений индекса затем использовали для установления

соответствия между усредненными значениями выживания и как контрольной группой, так и каждой группой испытываемых животных.

Усредненное значение выживания для

контрольной группы ИВКОнтр.жив. рассчитывали при помощи умножения каждого значения ИВдень х на количество контрольных животных, погибших в соответствующий день (X), умножения значения ИВвыж.жив на

количество выживших животных, последующего суммирования этих произведений и деления полученной суммы на общее количество контрольных животных.

Усредненное значение выживания для

обработанной группы ИВобраб.жив. рассчитывали при помощи умножения каждого значения ИВденьХ на количество обработанных животных, погибших в соответствующий день (X), умножения ИВвыжив жив. на

количество выживших обработанных животных, последующего суммирования этих произведений и деления полученной суммы на общее количество обработанных животных.

В последующем сравнение с контрольной группой осуществляли при помощи расчета по следующей формуле, в которой Р равно максимуму (в процентах).

р ИВ д/ц обрзб . жи« . ИВ дщ центр жмв „л

ИВ ДЛЯ ВЫЖИВ . ЖИВ . ИВ ДЛЯ КОНТр . ИНН

Если среднее значение выживания для обработанных животных только равно среднему значению выживания, то получаем Р-0%.

Если же среднее значение выживания для обработанных животных равно значению индекса выживания для выживших животных, тогда значение Р-100%.

Этот максимум (в процентах) затем переводят в относительный индекс активности ОА следующим образом:

РRA

20% или меньше 1 (крайнее значение) 20-40% 2 (слабая активность) 40-60% 3 (средняя активность) 60-80% 4 (хорошая активность) 80-100% 5 (очень сильная активность)

В табл. 1 и 2 представлены данные, сравнивающие активность ин виво 2-ами но-1,3,4-тиадиазола, 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида и 1,3,4-тиа- диазол-2-цианамида натриевой соли против штаммов гриппа Ann Arbor-A и Hong Kong-B соответственно. 2-Амино 1,3,4-ти- адиазол был выбран для сравнения так как он подобен по структуре соединению, приготовленному по предлагаемому способу и обладает антивирусной активностью.

Активность ин виво против вирусов Ann Arbor-A

Активность ин виво против вируса гриппа Hong Kong - В

Формула изобретения

Способ получения 1,3,4-тиадиазол-2- цианамида формулы

NH-CsN

N-N

или его фармацевтически приемлемых со- лей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

п

tt-N

C-NH

I

SRC

где Re - Ci-Сб-алкил,

подвергают окислению окисляющим агентом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

Таблица 1

Таблица 2