Способ получения 2-окси-1,8-цинеола Советский патент 1991 года по МПК C07D311/02 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-окси- 1,8-цинеола, который находит применение в фармацевтической промышленности и в качестве промежуточного соединения для синтеза физиологически активных веществ

Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта за счет использования в качестве исходного карбоциклического углеводорода ОС-терпинеола, который подвергают . иодциклиэации в присутствии 23-ЗЬ%- ного водного раствора К1 с последующей обработкой полученного 2-иод-1,8- цинеола с углекислым калием в водной среде.

Пример 1. К смеси 10 мае.ч. альфа-терпинеола, 9,5 мае.ч. бикар- Ооната натрия и 95 мас.ч воды прибавляют раствор йода в йодистом калии

(16 мас.ч. йода, 31 мас.ч. Йодистого калия, 100 мас.ч. воды) при комнатной температуре и перемешивании в течение 30 мин. Смесь перемемивают 2ч, экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт обрабатывают 5%-ным раствором тиосульфата натрия и MgS04. После отгонки растворителя к оставшемуся маслу (9,7 мас.ч.) добавляют 8,6 мас.ч. углекислого калия и 100 мас.ч. воды. Смесь нагревают при 96-100 С в течение 5 ч, оутал Лг-м, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат MgSO. После отгонки растворителя из оставшегося масла (8,2 мас.ч.) дистилляцией выделяют фракцию 2-окси- 1,8-цинеола (4,1 мас.ч. чистота 92%) т.кип. 89-90°С /2 мм рт.ст., Пр 1,4840, выход 37,2% от теоретического количества.

Найдено, %: С 70,3J Н 10,7.

0 8° Вьршслено, %: С 70,Ь{ Н 10,70

IB

О 00 N О

ээ о

П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 но альфа-терпинеол обрабатывают смесью, содержащей 16 мае.ч. иода 51 мас.ч,, йодистого калия и 1 76 мае.ч. воды (концентрация йодистого калия в воде 15%).

Полное превращение альфа-терпинеола в продукты реакции происходит за 3,5 ч. После обработки получают 4,0 мае.ч. 2-окси-1,8-цинеола (чистота 92%).

Пр имер4. Аналогично примеру 1, но температуру реакционной смеИК-спектр (спектрометр UK-20, жидкая пленка) см 1: 790, 1045, 1168, 1370, 1387, 1460, 2975 (СН)гС 7,35, 1468 2928 (СН2), 1348, 2880 (СН) . 920, 1020 (циклогексан), 1100 (С-О-С -С), 1078, 3440 (ОН).

Спектр ЯМР Н (спектрометр BS- 567 А, 10%-ный раствор в СДС внутренний стандарт ТКС) о ,м.д.: 1,18 с JQ (6Н, 2СНЭ) 1,33 с (ЗН, СН,), 2,32 с (1Н, ОН) 1,20-2,40 м (7Н,СН,ЗСН2), 3,77 д (1Н, С2Н).

Спектр ЯМР 13С (спектрометр Bruker

WH-90 рабочая частота для С 22,63МГц.)5 си ПРИ добавлении йода в водном раст- использовали 30%-ный раствор в СДСЦ, внутренний стандарт ТМС при длительности импульса 9 мс (60) и задержке между импульсами 12 с), о м.д„ С 82,1 С6 24,6 С3 33,6 С 41,8 С 31,9. С2 82,6, С7 23,6 С3 71,8 С1 30,5, С10 28,9.

ГЖХ-анализ: хроматограф ЛХМ-8 МД с пламенно-ионизационным детектором, колонка ЗмхЗмм,заполненная инертоном AW-DMCS, зернение (0,250-0,315 мм) 5% силоксанового каучука SE-30, температура колонки 130°С, расход азота 60 мл/мин. Относительное время удерживания: альфа-терпинеол 1,00; 2-окси-1,8-цинеол 1,88

Пр име р 2. Аналогично примеру 1 но альфа-терпинеол обрабатывают

20

25

воре йодистого калия поддерживают ЗОаС. После той же обработки, что-и в примере 1 дистилляцией выделяют фракцию 2-окси-1,8-цинеола (3,2 мае.ч. чистота 88%).

Верхний предел концентрации (56%) йодистого калия обусловлен предельной растворимостью йодистого калия в воде лри 20°С. Уменьшение этой концентрации менее 20% нецелесообразно из-за неоправданного увеличения объема реакционной смеси. Кроме того увеличивается время проведения процесса (в 1,4-1,7 по сравнению с примерами 1,2).

Повышение температуры процесса иодирования выше комнатной приводит к снижению выхода целевого продукта (.пример 4) .

30

смесью, содержащей 16 мае.ч. иода 31 мае.ч. йодистого калия и 24 мае.ч. воды (концентрация йодистого калия в воде 56%).

Полное превращение альфа-терпине- ола в продукты реакции проходит за 2 ч, включая стадию прибавления реа40

гента к альфа-терпинеолу. После той же обработки, что и в примере 1 получают 4,2 мае.ч. 2-окси-1,8-цинеола (чистота 93%).

Продолжительность реакции, ч Содержание целевого продукта в органическом слое, %

П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 но альфа-терпинеол обрабатывают смесью, содержащей 16 мае.ч. иода 51 мас.ч,, йодистого калия и 1 76 мае.ч. воды (концентрация йодистого калия в воде 15%).

Полное превращение альфа-терпинеол в продукты реакции происходит за 3,5 ч. После обработки получают 4,0 мае.ч. 2-окси-1,8-цинеола (чистота 92%).

Пр имер4. Аналогично примеру 1, но температуру реакционной смеси ПРИ добавлении йода в водном раст-

5 си ПРИ добавлении йода в водном раст-

0

5

воре йодистого калия поддерживают ЗОаС. После той же обработки, что-и в примере 1 дистилляцией выделяют фракцию 2-окси-1,8-цинеола (3,2 мае.ч., чистота 88%).

Верхний предел концентрации (56%) йодистого калия обусловлен предельной растворимостью йодистого калия в воде лри 20°С. Уменьшение этой концентрации менее 20% нецелесообразно из-за неоправданного увеличения объема реакционной смеси. Кроме того увеличивается время проведения процесса (в 1,4-1,7 по сравнению с примерами 1,2).

Повышение температуры процесса иодирования выше комнатной приводит к снижению выхода целевого продукта (.пример 4) .

Оптимальную продолжительность процесса (4-5 ч) определяют методом ГЖХ путем определения максимального превращения полупродукта в целевой продукт.

0

Динамика нарастания содержания целевого продукта в зависимости от продолжительности реакции следующая до примеру 1 о

13456 31 60 67 70 71

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-окси-1,8-цинеола, который используют для синтеза физиологически активных веществ. Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Получение ведут обработкой &б-терпинеола эквимолярным количеством иода в среде 23-56 мас.% водного раствора йодистого калия с последующей обработкой полученного 2-иод-1,8-цинеола водным раствором углекислого калия. Выход продукта до 37-71% (против 10% в известном способе).

Таким образом, данный способ позволяет упростить процесс за счет использования в качестве исходного соединения доступногоtf-терпинеола вместо 2-оксоцинеола по прототипу, а также за счет использований вместо алюмогидрида лития доступных и безопасных иода, йодистого и углекислог калия. Кроме того, этот способ позволяет повысить выход целевого продукта с 10 до 37-71%

Формула изобретения Способ получения 2-окси-1,8-цинео- ла на основе производного карбоцик- лического углеводорода, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве дроизводного карбоциклического углеводорода используют Od-терпинеол, который подвергают обработке эквимо- лярным количеством иода в среде 23516842826

56 мас.% водного раствора йодистого ценного 2-иод-1,8-цинеола водным раст- калия с последующей обработкой полу- вором углекислого калия.