Способ получения замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1993 года по МПК C07C271/28 

или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве проти- воаритмических агентов,

Цель - изыскание новых соединений в ряду замещенных производных амина, об- лэдающих более высокими противоаритмическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы (I), со- стоящим в том, что соответствующий изоцианат или изотиоцианат подвергают взаимодействию с соединением формулы

но-снгсн2х но-сн2снг/

N-A-Y

где А и Y - указанные значения, в случае необходимости, соединение формулы (I), где Y - защищенная аминогруппа, подвергают реакции освобождения от защиты с получе- нием соединения формулы (I), где Y - аминогруппа, с последующим переводом в случае необходимости соединения формулы I в его кислотно-аддитивную соль.

Отличительными признаками способа является то, что тиоцианат или изотиоцианат подвергают реакции с соединением формулы II, как показано выше.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.

П р имер 1.1-Амино-3-бис(н-бутилкар- бамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохло- рид (3).

1) Синтез М-{3-трет-бутоксикарбонила- минопропил) диэтаноламина (1);

М-(3-Аминопропил)диэтаноламин 4,725 г (29,127 ммоль) растворялся в хлороформе (50 мл), к которому добавлялся раствор трет-бутил 5-(4,6-диметилпирими- дин-2-ил)тиокарбоната 7 г (29,127 ммоль) в хлороформе (50 мл), а затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматогра- фии (силикагель : 300 г; элюент: хлороформ) метаиол-5/1- 1/1 (с получением желаемого продукта (1) 6,776 г (88,5%): бледно-желтое маслянистое соединение.

ТСХ Силикагель; СНС з/МеОН (1:1): ,34

ЯМР(90 МГц, СОС1з 5:1,42(9Н, синглет), 1,63(2Н, квинт.), 2,60(6Н, мультиплет), 3,19

5 Ю

15

20

25

30 35

40

45 5055

(4Н, триплет), 3,87 (2Н, синглет), 5,30 (1Н, уширенный).

ИК (пленка) 3330, 2950, 2860, 2810, 1690,1525, 1365, 1280,1255, 1170,1040,758.

2) Синтез 1-трет-бутоксикарбонилами- но- 3-бис(н-бутил)карбамоилоксиэтил ами нопропана (2).

н-Бутилизоцианат 1,487 г (15 ммоль) добавлялся к соединению, синтезированному на указанной стадии 1) 1,312 г (5,0 ммоль). Смесь нагревалась при 90°С в течение 6 ч. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 80 г, элюенгн-гексан) этилацетат 1/2/ с получением требуемого продукта (2) 1,949 г (84.6%): бесцветное маслянистое соединение.

ТСХ (силикагель: н-гексан)этилэцетат /1/2/:Rr 0,17

ЯМР (90 МГц, CDCIa) д: 0,90 (6Н, триплет), 1,45 (9Н, синглет и 8Н, мультиплет), 1,60 (2Н, м), 2,62 (6Н, м), 4,10/4,10 (4Н, т.), 5,38, 6,42/7,09 (каждый 1Н, широкий).

ИК (пленка) 3320, 2970, 2930, 2860, 1710, 1690, 1530, 1255.

3) 1-Амино-3-бис(н-бутилкарбамоилок- сиэтил)аминопропан дигидрохлорид (3),

Соединение, синтезированное на указанной стадии 2) 1,949 г (4,231 ммоль) растворялось в хлороформе (30 мл), к которому добавлялся при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (6 мл), а затем растворитель отгонялся при пониженном давлении. Неочищенная гидрохло- ридная соль, полученная таким образом, растворялась в смеси метанол /концентрированная аммиачная вода/19/1 , а затем очищалась с помощью хроматографии на колонке (силикагель : 70 г, элюент : метанол /концентрированная аммиачная вода49/1 с получением свободного амина 1,523 г (100%): бесцветное маслянистое соединение,

Данный свободный амин обрабатывался метанолом, насыщенным хлористым водородом, с получением желаемого продукта (3)(1,83 г): бесцветный порошок.

Свободное основание.

ТСХ (Силикагель:МеОН) конц. NH4OH(19:1),32

ЯМР (90 МГц, CDCI3) (3:0,90 (6Н, триплет), 1,42 (8Н, м.), 1,72 (2Н, м), 2,72 (6Н, м.), 3,02 (2Н, м.), 3,13 (4Н. т.), 4,18 (4Н, т.), 6,00 (4Н, шир.).

ИК (пленка) см 1:3290 (шир.), 2970, 2870, 1708, 1530,1255,760.

Пример 2. Дигидрохлорид 2-амино- 3-бис(этилкарбамоилоксиэтил)аминопропа на (6)

1) Синтез М-{3-фталимидопропил)диэта- ноламин (4).

М-(3-Аминопропил)диэтаноламин (24,33 г, 0,15 моль) и триэтиламин (20,9 мл, 0,15 моль) растворялись в 300 мл метиленх- лорида, к смеси добавлялся М-карбоэток- сифталимид (32,88 г, 0.15 моль), затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционная смесь концентрировалась при пони- женном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 700 г, элюент: хлороформ /мета-, ) с получением желаемого продукта (4) 43,85 г, 100%): бледно-желтый маслянистый продукт.

ТСХ (силикагель: СНС з/МеОН/30: :1/:Rf 0,50

ЯМР (90 МГц, СОС1з)5:1,86 (2Н. квинт.), 2,64 (6Н. м.), 3,60 (4Н, м), 3,75 (2Н, т.), 5,17 (2Н, шир.), 7.75 (4Н.м).

ИК (пленка) см 1:3650-3145,2950,2880, .2825, 1773, 1710, 1610. 1465, 1440, 1403, 1380, 1340, 1070. 1035, 723.

2) Синтез 1-фталимидо-3-бис(этилкар- бамоилоксиэтил)аминопропана (5).

Соединение (4) (1,754 г, 6 ммоль), синтезированное в 1), и этилизоцианат (1,279 г, 18 ммоль) нагревались при температуре де- флегмации в течение 24 ч в токе азота. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, а затем полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (сили- кагель: 80 г, элюент: н-гексан/этилаце- ) с получением желаемого продукта 5 (2,454 г, 94,1%); бледно-желтый маслянистый продукт.

ТСХ (силикагель: н-гексан/этилацетат (1:4),21

ЯМР (90 МГц, СОСГз)5:1,13 (6Н, т.), 1,80 (2Н, м.). 2,66 (2Н, т.). 2,73 (4Н, м.), 3,20 (4Н, кв.), 3,75(2Н, м.), 4.10 (4Н, т.), 5,33 (2Н, шир.), 7,80 (4Н,м.).

ИК (пленка) 3370, 2980, 2880, 2825, 1770,1725,1705,1535,1400,1250,1030.720.

3) Синтез дигидрохлорида 1-амино-З- бис(этилкарбамоилоксиэтил)-аминопропа на (6).

Соединение (2,45 г, 5,65 ммоль), синтезированное на стадии 2), растворялось в метаноле (40 мл), к нему добавлялся гидразингидрат (1.1 мл, 22.59 ммоль).

Смесь нагревалась с обратным холодильником.

Пример 3. Дигидрохлорид 1-амино- 3-бис(н-бутилтиокарбамоилоксиэтил)-ами нопропана (8).

1) Синтез 1-фталимидо-3-бис(н-бутилти- окарбамоилоксиэтил)аминопропана (7).

Соединение 4 (1,462 г, 5 ммоль), синтезированное в примере получения 2-1). и н- бутилизотиоцианат (3 мл, 27,3 ммоль) нагревались в запаянной трубке при 130°С в течение 2 суток. Реакционная смесь охлаждалась и концентрировалась при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 80 г; элюент: н-гексан/этилаце- ), давая желаемый продукт 1,034 г (39,6%); бесцветное маслянистое вещество.

ТСХ (Силикагель; н-гексан/этилацета- f1:l7:Rf 0,34

ЯМР (90 МГц, СОС1з)5:0,93 (6Н, м.), 1,11- 1,96 (20Н, м.), 2,51-3,09 (6Н, м.), 3,16-4.70 (ЮН, м.), 6,06 (2Н, шир.), 7,65-7,93 (4Н, м.).

И К (пленка) 3300, 2945, 2910, 2850, 1760, 1700, 1520. 1460, 1390, 1360, 1330, 1180,755,720.

2) Синтез дигидрохлорида 1-амино-З- бис(н-бутилтиокарбамоилоксиэтил)аминоп ропана(8).

Соединение 1,034 г (1,98 ммоль), синтезированное в 1), растворялось в метаноле (35 мл). К раствору добавлялся гидразингидрат 0,383 мл (7,91 ммоль), смесь нагревалась с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционная смесь охлаждалась и концентрировалась при пониженном давлении. К остатку добавлялся хлороформ, нерастворимые вещества удалялись, а затем маточная жидкость концентрировалась при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 40 г, элюент: мета- нол/конц. аммиачная ), давая свободное основание 180 мг (23,2%). Данное свободное основание обрабатывалось при охлаждении льдом, эфиром, насыщенным хлористым водородом, давая целевой продукт (8) (213 мг): бесцветный порошок. Свободное основание.

ТСХ (силикагель; метанол/конц. аммиачная вода (19:1),26.

ЯМР (90 МГц, СОС1з)5:0,94 (6Н, м.), 1,11- 1,81(12Н.м.),

2,51-3,01 (8Н,м.), 3,14-3,67(4Н,м.), 4,44 (4Н,м:).

ИК (КВг) 3225, 2925, 2850, 1510, 1460, 1410, 1190,

Пример 4. Гидрохлорид М-(4-амино- бутирил}-М,М-бис(н-бутилкарбамоилоксиэ тил)амина (13).

1. Синтез М-{трет-бутоксикарбонил)диэ- таноламина (9).

Диэтаноламин 10,51 г (0,1 моль) растворяли в хлороформе (200 мл), к нему добавлялся 5-(4,6-диметилпиримидин-2- ил)тиокэрбонат 24,03 г (0,1 моля) и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. К остатку добавлялся эти- лацетат, получающиеся в результате осадки отфильтровывались, затем фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматог- рафии на колонке (силикагель: 500 г; элюент: этилацетат/ацетон 6:1-5:1), давая желаемый продукт (19) 17,85 г (87,0%): бледно-желтое маслянистое вещество.

ТСХ (силикагель; этилацетат/ацетон (5:1):RH),33

ЯМР (90 МГц, CDCIs) ft 1,45 (9Н, с.. СНзхЗ), 3,40 (4Н, т., СН2 х 2), 3,76 (4Н, и., СН20х2), 4,38 (2Н, щир.с., ОНх2).

ИК (пленка) см 1:3350 (шир.). 2975,2925. 2870, 1670, 1480, 1415, 1369, 1258, 1230, 1163,1140,1050.

2) Синтез М-(трет-бутоксикарбонил)- М,Ы-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (10).

Диольное соединение(9)8,21 г(40ммоль 9, синтезированное в стадии 1), растворялось в пиридине (40 мл), к нему добавлялся н-бу- тилизоцианат 11,27 г/мл (100 ммоль), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 15ч. Реакционная смесь нагревалась при 90° в течение 6 ч, затем она охлаждалась и концентрировалась при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 180 г, элюент: гексан/этилацетат 1,5:1), давая желаемый продукт (10) 15,90 г (98,5%): бесцветное маслянистое вещество.

ТСХ (силикагель; н-гексан/этилацетат (1:1),40.

ЯМР (90 МГц, CDCIs) 5:0,91 (6H, т., СНзх2), 1,14-1,71 (8Н, М., СНах4), 1,44 (9Н, С., СНзхЗ), 3,17 (4Н, кв., СНаМНСОх2), 3,44 (4Н, шир., т., BOCNCH2X2), 4,18 (4Н, т., СН2ОСОх2), 5,17 (2Н, шир., МНСОх2)

ИК (пленка) 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, 1535, 1460, 1411, 1362, 1245, 1150.

3) Синтез Ы,М-бис(н-бутилкарбамоилок- сиэтил)амина (11).

Соединение (10) 12,434 г (30,831 ммоль), синтезированное в стадии 2), растворялось в метаноле (80 мл), к нему добавлялся при охлаждении льдом метанол,

насыщенный хлористым водородом (40 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение часа. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. 5%-й водный раствор гидроокиси калия

добавлялся к полученной таким образом гидрохлоридной соли, давая свободное основание, которое подвергалось экстракции хлороформом. Органический слой сушился безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгонялся при пониженном давлении, давая желаемый продукт (11) свободное основание 9,334 г (99,8%): бесцветное твердое вещество.

ТСХ (силикагель; СНС1з) МеОН

/10:1/:Rf 0,22.

ЯМР (90 МГц, СОС1з) ft 0,91 (6Н, т., СНзх2). 1,14-1,71 (9Н, М., СН2х4, NH), 2,86 (4Н. т., CHaNx2), 3,15 (4Н, кв., NHCOx2), 4,15 (4Н, т., СН2ОСОх2), 4,88/4,88 (2Н, шир.,

NHCOx2)

ИК (КВг) 3310, 3070, 2955, 2920, 2850. 2810, 1690, 1542; 1463, 1280, 1221, 1155,1055,1039.1015,790,785,

4) Синтез М,М-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-М-(4-фтал44Мидобутирил)амина (12). Оксалилхлорид (4 мл) добавлялся при охлаждении льдом к 4-фталимИдо-н-масля- ной кислоте 489 мг (2,1 ммоль), смесь нагревалась в течение часа с обратным

холодильником. Реакционная смесь охлаждалась и концентрировалась досуха, давая сырой ацилхлорид. Данный ацилх- .лорид растворялся в метиленхлориде (10 мл), все добавлялось к раствору соединения (11) 607 мг (2,0 ммоль), синтезированного на стадии 3), и триэтиламина 405 мг (4,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в

течение 3 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавлялся 1 н. раствор соляной кислоты, вся смесь подвергалась экстракции хлороформом. Органический слой сушился безводным

карбонатом калия, и растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 38 г; элюент:

н-гексан/этилацетат 1:3), давая желаемый продукт 12). 1,01 г (97,1%): бесцветное вязкое вещество.

ТСХ (силикагель, н-гексан/этилацетат (1:3),27

ЯМР (90 МГц, CDCIs) «5:0,94 (6Н. т., СНзх2), 1,43 (8Н, м., СН2х4), 2,03 (2Н. квинт., СН2), 2,44 (2Н, т., CH2CON), 3,17 (4Н, кв., СН2МНСОх2), 3,53 (4Н, т., CH2NCOx2), 3,76 (2Н, т., ФтЫСНа), 4,13. 4,17 (каждый 2Н, т., СН20СОх2), 5,28, 5,57 (каждый 1Н, шир., NHCOx2), 7,78 (4Н, м., ароматические протоны).

ИК (пленка) см 1:3320,2950,2920,2855. 1765. 1710, 1635, 1530. 1463, 1435. 1395, 1370, 1250. 1140. 1110. 1030. 722.

5) Синтез гидрохлорида М-(4-аминобу- тирил)-М,М-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) амина (13).

Соединение 12 1,007 г (1,942 ммоль), синтезированное в стадий 4), растворялось в метаноле (30 мл). К раствору добавлялся гидразингидрат 0,377 мл (7,767 ммоль), смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 3 ч в токе азота. Реакционная смесь охлаждалась и концентрировалась при пониженном давлении. К остатку добавлялся хлороформ, нерастворимые вещества удалялись, а затем маточная жидкость концентрировалась при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматогра- фии на колонке (силикагель: 35 г; элюент: метанол/конц. аммиачная вода -40:1), давая свободное основание 618 мг (81,9): бес- цветное твердое вещество. Данное свободное основание обрабатывалось при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, давая желаемый продукт (13) 676 бесцветное вязкое вещество (свободное основание).

ТСХ (Силикагель; теанол/конц. аммиачная вода (40:1),21

ЯМР (90 МГц. СДС1з) (5: 0,87 (6Н, т., СНзх2), 1,37 (8Н, м., СН2х4), 1.77 (2Н, квинт., СН2), 2,45 (2Н, т., СНаСОН), 2,74 (2Н, т., СН2МН), 3,13 (4Н. кв., OCONHCH2x2), 3,57 (4Н, т., СОМСН2х2), 4,20 (4Н. т., СН2ОСОх2), 5,37 (1Н, шир., NH), 6,07 (1Н, шир., NH).

ИК (КВг) 3300. 2945, 2905, 2850, 1690,1537,1442, 1250, 1222, 1150, 1110.

П р и м е р 5. Дигидрохлорид 1-амино- 5-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопе нтана (16).

1) Синтез 5-трет-бутоксикарбонилами- но-1-н-толуолсульфонилоксипентана (14).

5-трет-бутоксикарбониламино-1-пента нол 3.048 г (15,0 ммоль) растворялся в три- этиламино (40 мл), к раствору добавлялся при охлаждении льдом н-толуолсульфонил- хлорид 3,146 (16,5 ммоль), смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 19 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавлялась вода. Вся

смесь подвергалась экстракции хлороформом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, затем растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 170 г; элюент: н-гексэн/этилацетат 2:1), давая требуемый продукт 14 4,162 г (77,6%): бесцветное твердое вещество.

ТСХ (силикагель; н-гексан/этилацетат (2:1).38

ЯМР (90 МГц, СДС1з) А1,24-1,80 (6Н, м., СН2хЗ), 1,41 (9Н, с., СНзхЗ), 2.43 (ЗН, с., Аг-СНз), 3,04 (2Н, кв.. СН2МНСО), 4,01 (2Н, т., СН2ОТ), 4,18 (1Н, шир., NH), 7.33. 7.78 (каждый 2Н, д., ароматические протоны)

ИК (Пленка) см 1: 3370, 2970, 2920. 2850, 1700, 1595, 1510. 1390. 1360. 1270, 1250, 1190.1170,1097.946,815.

2) Синтез 5-(трет-бутоксикарбонилами- но)-1-М,М-бис(н-бутилкарбомоилоксиэтил) аминопентана (15).

Триэтиламин 0.209 мл (1.5 ммоль) добавлялся к соединению 11. свободному основанию 455мг (1,5 ммоль), синтезированному в примере получения 8-3). и соединению 14 536 мг (1,5 ммоль), синтезированному на стадии 1), и смесь нагревалась при 100°С в течение 5 ч в токе азота. Реакционная смесь охлаждалась и к ней добавлялась вода. Смесь подвергалась экстрагированию хлороформом, органический слой сушился безводным карбонатом калия. Растворитель затем отгонялся при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 25 г; элюент: н-гексан/этилаце- ), давая желаемый продукт (15) 660 мг (90,0%): бесцветное вязкое вещество.

ТСХ (Силикагель. н-гексан/этилацетат /1:3//:Rf 0,19

ЯРМ (90 МГц, ) д: 0,90 (6Н, т., СНзхЗ). 1,15-1.63 (14Н, м., СН2х7), 1,42 (9Н, с., СНзхЗ), 2,51 (2Н, т., СН2М), 2,71 (4Н. т., CH2Nx2),3,11 (6H, квинт., CH2NHCOx3), 4,10 (4Н, т., СН2ОСОх2), 4,62 {1Н, шир., NH), 5,06 (2Н, шир., МНх2)

ИК (пленка) см 1: 3320, 2952, 2920, 2850, 1690, 1523, 1460, 1250, 1170, 1142

3) Синтез дигидрохлорида 1-амино-5- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопент ана(16).

Соединение (15) 660 мг (1,351 ммоль), синтезированное на стадии 2), растворялось в метаноле (5 мл), к нему добавлялся при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (15 мл). Смеси затем перемешивались при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель отгонялся при пониженном давлении. Полученная таким образом сырая гидрохло- ридная соль растворялась в смеси мета- нол/конц. аммиачная вода (40:1), и очищалась с помощью хроматографии на ко- лонке (силикагель: 35 г; элюент: мета- нол/конц. аммиачная ), давая свободное основание 449 мг (85.5): бесцветное маслянистое вещество. Данное свободное основание обрабатывалось при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, давая желаемый продукт 16 533 мг (бесцветный порошок).

(Свободное основание).

ТСХ (силикагель, МеО/конц. NH4OH/40: :1//:RK.15

ЯМР (90 МГц. СДС1з) ft 0.90 (6Н, т.. СНзх2). 1,42 (14Н, м., СНзхТ), 2,53 (2Н, т., CH2NH2), 2,76 (6Н, м.. СНаЫхЗ), 3.13 (4Н. кв., СН2МНСОх2). 3,86-4.63 (2Н. шир., NH2), 4.10 (4Н, т.. СН2ОСОх2). 5,43 (2Н, шир., NHCOx2)

ИК (пленка) см 1:3330, 2949, 2915. 2850, 1700, 1535, 1460, 1270, 1260, 1250, 1140, 1110, 1055, 1021.

Пример 6. Дигидрохлорид 1-амино- 2-бис(н-бутил карбамоилоксиэтил)аминоэт ана(18).

1) Синтез 1-фталимидо-2-бис(н-бутил- карбамоилоксиэтил)аминоэтанв (17)

Триэтиламин 0,139 мл (1 ммоль) добавлялся к смеси соединения (11, свободного основания) 303 мг(1 ммоль), синтезированного в примере получения 4-3), и N-(2-6po- мэтил)фталимида 254 мг (1 ммоль). Вся смесь нагревалась при 100°С в течение 14 ч в токе азота. Реакционная смесь охладжа- лась. К реакционной смеси добавлялась вода, затем смесь подвергалась экстракции хлороформом. Органический слой сушился безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгонялся при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 20 г, элюент: н-гексан/этилацетат 1:1), давая желаемый продукт (17) 447 мг (93,8%): бесцветное маслянистое вещество,

ТСХ /Силикагель; н-гексан/этилаце- Taf/1:1//:Rf 0,21

ЯМР (90 МГц, ) ft 0,89 (6Н, т., СНзх2), 1,41 (8Н, м., СН2х4), 2,85 (6Н, м., СНгМхЗ), 3,12 (4Н„ кв„ CH2NHCOx2), 3,78 (2Н, т., ФтМСН2), 4,05 (4Н, т„ СН2ОСОх2), 5,15 (2Н, шир., NHx2), 7,77 (4Н, м„ ароматические протоны).

ИК (пленка) 3320, 2960. 2930, 2855, 1770. 1706, 1610, 1527, 1463, 1395, 1250, 1018,720.

2) Синтез дигидрохлорида 1-амино-2бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (18).

Соединение 447 мг (0,938 ммоль), синтезированное на стадии 1), растворялось в метаноле (20 мл), к нему добавлялся гидразингидрат 0,182 мл (3,752 ммоль), и затем смеси нагревались с обратным холодильником в течение 2 ч в потоке азота. После охлаждения реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. К остатку добавлялся хлороформ для удаления нерастворимых веществ. Затем маточная жидкость концентрировалась при пониженном давлении. Неочищенный -продукт, полученный таким образом, Очищался с

помощью хроматографии на колонке (силикагель: 10 г, элюент; метанол/крнц. аммиачная вода 40:1), девая свободное основание 239 мг (73.5%): бесцветное вязкое вещество. Данное основание обрабатывалось при

охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, давая желаемый продукт (18) 294 мг (бесцветное твердое вещество). Свободное основание. ТСХ (силикагель: метанол/конц, аммиачная вода /40:1//:Rr 0,33.

ЯМР (90 МГц. ) ft 0,90 (6Н. т., СНзх2), 1.43(8Н, м., СН2Х4). 1,83 (2Н, шир.. синглет, NHa), 2,50-2,93 (8Н, м., CH2Nx4), 3,16 (4Н. кв., OCONHCH2X2), 4.10 (4Н, т.,

СР2ОСОх5), 5.20 (2Н, шир., NH).

ИК (пленка) см 1: 3310, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535, 1468, 1270, 1250, 1140, 1055, .1022.

Пример. (н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино метилпиперидин дигидрохлорид (19).

Триэтиламин 0,696 мл (5 ммоль), соединение (11) 607 мг (2,0 ммоль), синтезированное в примере получения 4-3), и толуол

(5 мл) добавлялись к хлоргидрату 2-(хлорме- тил)пиридина 492 мг (3,0 ммоль), и смесь нагревалась при 100°С втечение 18ч. После охлаждения к реакционной смеси добавлялась вода, смесь подвергалась экстрагированию хлороформом. Органический слой промывался 1 н. водным раствором гидроокиси натрия, а затем сушился над безводным карбонатом калия. Растворитель отгонялся при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 30 г, элюент: этила- цетат), давая свободное основание 525 мг (66,6%): бесцветное вязкое вещество.

Свободное основание обрабатывалось при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, давая желаемый продукт (19) 623 мг (бесцветный порошок).

ТСХ /Силикагель: этилацетат/:РН),22

ЯМР (90 МГц, ) 5:0,90 (6Н, т., СНзх2), 1,42 (8Н, м„ СН2х4), 2,85 (4Н, т., CJj2Nx2), 3,13 (4Н, м., ОСОМНЈШх2), 3,88 (2Н, с., СН2-Ру), 4,13(4Н, т., СН20СОх2), 4,95 (2Н,шир., CONHx2), 7,13 (1Н, м., пиридиновый протон), 7,38-7,75(2Н, м., пиридиновые протоны), 8,50 (1Н, д., д., пиридиновый протон).

ИК(пленка) см 1: 3320,.2952,2925,2862, 1702, 1590. 1535, 1460, 1452, 1252, 1140. 1052, 1024, 760.

Пример 8. Дигидрохлорид N.N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1,2-диметилэ тилендиамина (22).

1) Синтез ,(н-бутилкарбамои- локсиэтил)амино|2-бутанола (20),

Смесь окиси бутилена 713 мг (9,9 ммоль) и соединения (11) 1 г (3,3 ммоль), синтезированного в примере получения 8- 3), перемешивалась при 110°С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт, полученный таким образом, подвергался хроматографии на колонке из силикагеля и элюировался смесью этилаЦе- тата и метанола (10:1), давая желаемый продукт 20 430 мг (34,7%) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (чистый) см 1:3300 (шир.), 1700(шир.)

ЯМР (90 МГц, ), & 0.7-1,8 (20Н, м.), 2,2-2,9 (6Н. м.), 3.15 (4Н, кв.. Гц). 3.3-3,8 (1Н, м.), 3.8-4.4 (4Н, м.). 5,05 (2Н, мульти- плет).

2) Синтез М-К2-)М ,М -бис(н-бутилкарба- моилоксиэтил)амино -1-метил(пропил)фта лимида(21).

Диэтилазодикарбоксилат 0,35 мл (2,30 ммоль) добавлялся по каплям к рас- твору соединения 20 430 мг (1,15 ммоль)}, синтезированного на стадии 1), фталимида 337 мг (2,30 ммоль) и трифе- нилфоефина 600 мг (2.30 ммоль) в тетра- гидрофуране (10 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение часа. Растворитель отгонялся, остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью гексан/этилацетат (2:1), давая фталимидосоединение 21 550мг (95,2%) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК /четкий/ чмстый//см 1: 3325 (шир.), 1770, 1700 (шир.)

ЯМР (90 МГц. )д: 0.7-1,8 (20Н, м.,) 2,3-4,4 (14Н, м.), 4,73 (1Н, м.), 5,16 (1Н, м.), 7,6-8,0 (4Н,м.).

2) Синтез дигидрохлорида М,М-бис(н-бу- тилкарбамоилоксиэтил) ,2-диметилэтилен диамина (22).

Раствор соединения 21 550 мг (1,09 ммоль), синтезированного на стадии 2), и гидразин гидрата 0,08 мл (1,64 моль) в метаноле (3 мл) нагревался в течение 3 ч при кипении с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгонялся, к Остатку добавлялся хлороформ и затем осадки отфильтровывались. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, и остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью метанола с концентрированной аммиачной водой (80:1), давая свободное аминовое соединение (248 мг 65,5%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

И К (четкий) см 1:3300 (шир.), 1700(шир.).

ЯМР (90 МГц, СДС1з)АО,7-1,8(20Н, м.), 2,0-3.0 (6Н. м.), 3,13 (4Н, кв., Гц), 3,8-4,3 (4Н. м.), 5,10(1Н, м.). 5V69 (1H, м.)

Указанное свободное аминовое соединение 248 мг (0,66 ммоль) растворялось в растворе 3,5 М хлористого водорода /метанола и затем растворитель отгонялся, в результате чего получался желаемый продукт 22 298 мг (61,1 % на основе 21) в виде бесцветного маслянистого вещества.

П р и м е р 9. М,Ы-бис-(н-бутилкарбомс- илоксиэтил)-2-(4-хлорфенил)-этилендиамид Дигидрохлорид (25).

1) Синтез ,М-бис(н-бутилкарбамои- локсиэтил)амино -1-(4-хлорфенил)этанола (23).

Смесь 4-х/(орстирола 1,41 г (9,11 ммоль) и соединения 2,40 г (7,92 ммоль), синтезированного в примере получения 4- 3), перемешивалась при 110°С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью гексан/этилацетат (2:1), давая желаемый продукт 23 3,04 г (83.9%) в виде желтого маслянистого вещества.

И К (четкий) см 1:3300 (шир.), 1700(шир.).

ЯРМ (90 МГц, ) б: 0,7-1,1 (6Н. М,), 1,1-1,7 (8Н, м.), 2,45 (1Н, дд., , 14 Гц), 2,6-3,0 (5Н, м.), 3,15 (4Н, кв., N6 Гц), 4,0-4,3 (4Н,м.),4,58(1Н,дд., ,10 Гц), 5.08 (2Н, м.), 7,32 (4Н, с.-образный).

2) Синтез N-(2-)N ,N -биф-бутилкарба- моилоксиэтил)-амино -1-(4-хлрфенилХэтил) фталимида (24).

Дизтилазодикарбоксилат 1,23 мл (7,97 ммоль) добавлялся по каплям к раствору

151814644 16

соединения 23 3,04 г (6,64 ммоль), фта-Смесь окиси 3-хлорстирола 1,32 г (8,54

лимида 1,17 г (7,97 мм о ль) и трифенил-ммоль) и соединения (11) 2,25 г (7,43

фосфина 2,09 г (7,97 ммоль) в безводномммоль), синтезированного в примере полтетрагидрофуране (60 мл) при комнатнойучения 8-3), перемешивалась при 110°С в

температуре при перемешивании. Смесь 5течение ночи. После охлаждения неочищенперемешивалась при комнатной температу-ный продукт подвергался хроматографии на

ре в течение 30 мин. Растворитель отгонял-колонке с использованием силикагеля и

ся, остаток подвергался хроматографии наэлюировался смесью гексан-этилацетат

колонке с использованием силикагеля и(4:3), получалась смесь 2,59 г (76,2%) желаэлюировался смесью гексан-этилацетат 10емых продуктов (26,27) в виде желтого мас(2:1), давая фталимидо соединение (24)лянистого вещества. Данная смесь

3,25 г (83,4%) в виде желтого маслянистогоподвергалась последующей реакции без

вещества.очистки.

ИК (четкий) 3320 (шир.), 1770, 1700ИК(четкий)см 1:3300(шир), 1700(шир.),

(шир.) 15ЯМР (90 МГц, СДС1з) А 0,7-1,1 (6Н, м.),

ЯМР (90 МГц, СДС1з) 0,7-1,1 (6Н, м.),1,1-1,9 (8Н, м.), 2.45 (1Н, дд., 1-10,14 Гц),

1,1-1,9 (8Н, м.), 2.83-(4Н, т.. 1-6 Гц), 2,7-3,42,7-3,0(5Н.м.). Э,15(4Н, кв., I-6Гц), 4.14(4Н.

(5Н. м.). 3,85 (1Н, дд.. 1-10, 14 Гц), 4,02 (4И,т., 1-в Гц). 4,58 (Ж, дд.. 1-3. 10 Гц), 5,08 (2Н,

т., 1-6 Гц), 4.90 (2Н. м.), 5.44 (1Н. дд.. 1-5.10м.).7.2в(ЗН.с.-обраэный),7,38(1Н,с.-образГц), 7.28 (2Н. д., 1-8 Гц). 7.46 (2Н, д.. 1-8 Гц). 20ный)

7,5-8,0 (4Н.м.).2) Синтез ОД Ы -биф-бутилкарба3) Синтез дитдрохлорида N,(H-ey-моилоксмэтил)амино}-2-{3-хлорфеиил)этил

тилкарбамоилоксизтил)-2-(4-хлорфеиил)ат фталимида (28) и ,М -бис(н-бутилилен диамина (25).карбамоилокси тил)вминоНЧЗ-хяорфеиил

Раствор соединения (24) 3,25 г (5,54 25Иатмл)фтеяммида (29).

ммоль), синтезированного на стадии 2). иДматмлаэодикарбоксилат 1,05 г (6,79 гидразиигмдрата 0,30 мл (6,09 ммоль)) а ма ммоль)) добавлялся по каплям при комнат- таноле (10 мл) нагревался а течами 3 ч примои температуре при перемешивании к рае- кипячении с обратным холодильником. По-таору указанной смеем (26,27) (2,59 (5,66 еле охлаждения растворитель отгонялся, к 30ммоль)}. фталимида 1 г (6,79 ммоль) и три- остатку добавлялся хлороформ, е аатемфанияфосфипа 1.78 г (6.79 ммоль)) в беэвод- осадки отфильтровывались. Фильтрат кон-ном тетрагидрофуране (50 мл), вся смесь центрировался при пониженном давлении.перемешивалась при комнатной температу- Остаток подвергался хроматографии не ко-ре о течение 30 мин. Растворитель отгонял- лонкв с использованием силикагеля и алюм- 35ся. остаток подвергался хроматографии на ровался смесью атнлацетат метанол (15:1),колонке с использованием силикагеля и давал свободное амииоеое соединениеалюироеался смесью гвксан-этилацетат (1,03 г (40,7%)) в виде бесцветного месляни-(2:1 -4:3) с получением фталимидосоедине- стого вещества.ния (28)250мг (7.5%) из первой фракции в

ИК (четкий) см ; 3300 (шир.), 1700(шир.). 40виде желтого маслянистого вещества.

ЯМР (90 МГц, СДС1з) ДО.7-1.1 (6Н, м.).ИК (четкий) см 1: 3350, (шир.), 1770,1710

1,1-1,7 (8Н.м.), 2,3-3.0 (6Н,м.).3.15 (4Н. кв..(шир.). 1660

1-6 Гц), 3,98 (1Н, АД ,1-4,10 Гц). 4,13 (4Н. т..ЯРМ (90 МГц. СДС1з) «5: 0,7-1,1 (6Н. м.),

Гц), 5,12 (2Н. м.). 7.33 (4Н, с., образный).1.1-1,7(8Н, м.), 2,4-3%3(8Н, м.), 3,6-4,6 (7Н,

Указанноеаминовоесоединение 360мг 45м.). 4,98 (2Н. м.), 7,0-7,4 (4Н, м.), 7,5-7,4

(0,79 ммоль) растворялось в 3,5 М растворе(4Н, м.).

хлористый водород/метанол, растворительИз второй фракции получалось фтали- отгонялся, давая желаемый продукт (30)мидосоединение (29) 895 мг (27,0%) в 392 мг (38,2% в расчете на 30) в виде бес-виде бледно-желтого маслянистого веще- цветного маслянистого вещества. 50ства,

ИК (четкий) см 1: 3325 (шир.), 1770, 1700

Пример 10. Дигидрохлорид N.N-(шир.), 1600

бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил НЗ-хлорЯМР (90 МГц, ) б: 0,7-1,0 (6Н, м.),

фенил)этилендиамина (30) и дигидрохлорид1,0-1.6 (8Н, м.), 2,80 (4Н, т., Гц) 2,8-3,3

М,М-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(3- 55(5Н, м.), 3,83(1 Н,дд., ,14 Гц), 3,98 (4Н, т.,

хлорфенил)этилендиамина (31),), 4,86 (2Н, м,), 5,41 (1Н, дд,, ,11 Гц),

1) Синтез 2-{Ы,М-бис(н-бутилкарбамои-7,1-7,6 (4Н, м.), 7,6-7,9 (4Н, м.),

локсиэтил)амино -2-(3-хлорфенил)этанола3) Синтез дигидрохлорида М,М-бис(н-бу(26) и ,М-бис(н-бутилкарбамоилоксиэ-тилкарбамоилоксиэтил)-1-(3-хлорфенил)эти

тил}-1-(3-хлорфенил)этанола (27). лендиамина (30).

Раствор фталимидосоединения (28) 250 мг (0,43 ммоль) и гидразина гидрата 0,03 мл (0,52 ммоль) в метаноле (3 мл) нагревался в течение 3 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения раствори- тель удалялся. К остатку добавлялся хлороформ, затем осадки отфильтровывались. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении и остаток подвергался хрома- тографии на колонке с применением силикагеля и элюировался смесью ацетат- этанол (10:1), давая свободное аминовое соединение (50 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см 1: 3300 (широкий), 1700 (широкий), 1600

ЯМР (90 МГц, )5: 0,7-1,1 (бН.м.), 1,1-1,7(8Н,м.), 2,4-3,4 (10Н.м.),3,7-4,4(5Н, М.). 6.11 (2Н, м.), 7,0-7,4 (4Н. м.).

; Упомянутое свободное аминовое соединение 50 мг (0,11 ммоль) растворялось в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол. Растворитель отгонялся, при атом получался желаемый продукт(30)53 мг (23,5% на основе 28) в виде светло-жёлтого маслянистого вещества.; v .:-:;.:V;л:U 4)Cинтeэдиrидpoxлopидar4,N:Ч)И(н-бy- тилкapбaмoилQKcизтш)-2-(3-xлopфeнил)эт илендиамина(31).

Раствор фталимидосоединения (29) 895 мг (1,53 ммоль) и гидразин гидрата 0,09 мг (1,84 ммоль) в метаноле (5 мл) нагревался в течение 3 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения раствори- тель отгонялся. К остатку добавлялся хлороформ и затем осадки отфильтровывались. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении и остаток подвергался хрома- тографии на колонке с использованием силикагеля и элюированию смесью этила-v цетат-метанол (20:1). в результате чего получалось свободное аминовое соединение 540 мг (77,5%) в виде бесцветного маслянистого вещества. ; И К (чистый) 3300 (шир.), 1700 (шир.), 1600

ЯМР (90 МГц, CDCh) б: 0,7-1,1 (6Н,м.), 1,1-1,7 (8Н, м.), 2,47 (1Н, д.д., ,14 Гц), 2,73 (1Н, д.д„ ,14 Гц), 2,83 (4Н, т., Гц), 3,15(4Н, кв., 6Гц), 3,97(1Н, д.д., 4,10 Гц), 4,14 (4Н, т.. И6 Гц), 5,03 (2Н, м.), 7,27 (ЗН, с., подобный), 7,39(1 Н, с., подобный)..

Указанное свободное аминовое соединение 540 мг (1,18 ммоль) растворя- лось в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол. Растворитель отгонялся, при этом получался желаемый продукт (31) 620 мг (76,7% на основе 29)} в виде светло- желтого маслянистого вещества.

5 0

5

0

5 ;v 0

5 0 : : 5

0 .

5

Пример 11. Дигидрохлорид N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксйэтил)-2-(3-метил фенил)-этилендиамина (34).

1) Синтез ,1М-бис(н-бутилкарбамои- локсиэтил)амино -1-(3-метилфенил)этанола (32).

Смесь 3-метилстиреноксида 1,89 г (14,1 ммоль) и соединения 3,87 г (11,3 ммоль), синтезированного в примере приготовления 4-3), перемешивалась при 110°С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюированию смесью гексан-этилацетат (1:1), в результате чего получалось соединение 34 4,23 г (75,8%)} в виде оранжевого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3320 (шир.), 1700

ЯМР (90 МГц. СОС1з) & 0,7-1,0 (6Н. м.),

1.0-1.7 (8Н. м.). 2.34 (ЗН, с.), 2,48 (1Н. дд„ И10.14 Гц). 2,4-3,1 (5Н. м.). 3.14 (4Н. кв.. J-6 Гц), 4,14 (4Н. т.. Гц), 4,56 (1Н, дд., .10 Гц), 5,03 (2Н, м.). 6,9-7,4 (4Н, м.).

2) Синтез .М-{ 2-{Ы ,М1-бис(н-бутилкарба- моилоксиэтил)амино -1-{3-метилфенил)}эт ил фталимида (33).

Дидтилазодикарбоксилат 1,79 мл (11,60 ммоль) добавлялся по каплям при комнатной температуре при перемешиваний к раствору соединения (32) 4,23 г (9,68 ммоль), синтезированного на стадии 1), фталимида 1,71 г (11,60 ммоль) и трифенилфосфина 3,04 г (11,60 ммоль) в безводном тетрагид- рофуране (100 мл), смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель отгонялся, остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью гексан-этилацетат (4:3), давая фталимидосо- единение (33) г (84,3%) в виде желтого маслянистого вещества..

ИК (четкий) см 1: 3330 (шир.), 1770, 1710 (шир.), 1605

ЯМР (90 МГц, СОСГз) 5: 0,7-1,1 (6Н, м.),

1.1-1,7 (ВН, м), 2,32 (ЗН. с.), 2,82 (4Н. т., Гц), 2 8-3,4 (5Н. м.), 3,7-4,2 (5Н, м.), 4,88 (2Н, м.). 5,44(1 Н. дд.. ,11 Гц), 6,9-7,5 (4Н,м.), 7,5-8,0 (4Н,м.).

3) Синтез дигидрохлорида М.М-бис(н-бу- тилкарбамоилоксиэтил)-2-(3-метил фенил) этилендиамина (34).

Раствор соединения 2,31 г (4,08 ммоль), синтезированного на стадии 2), и гидразингидрата 0,30 мл (4,90 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревался в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгонялся. Хлороформ добавлялся к остатку и затем осадки отфильтровывались. Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, остаток

подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался этилацетат-метанольной смесью (15:1) с получением свободного аминового соединения 1,10 г (61,8) в виде бесцветного мае- лянистого вещества.

И К (четкий) см 1:3320 (шир,), 1700(шир.), 1605

ЯМР (90 МГц, CDCI3) 6: 0,6-1,1 (6Н, м.), 1,1-1,7 (8Н, м.), 2,33 (ЗН, с.). 2,4-3.0 (6Н, м.), 3,13 (4Н, кв., N6 Гц), 3,94 (1Н, дд., ,10 Гц), 4,13 (4Н, т., Гц), 5,12 (2Н, м.), 6,9-7,4 (4Н, м.).

Указанное свободное аминовое соединение 1 ,10 г(2,52 ммоль) растворялось в 3,5 М растворе хлористый водород/метанол. Растворитель отгонялся, давая желаемый продукт 1,27 г (61,1 % в расчете на соединение 33 в виде бледно-желтого маслянистого вещества,

Пример 12. Дигидрохлорид N,N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-{4-метил фенил)этилендиамина (37),

1) Синтез 2-{М 1М -бис(н-бутилкарбамои- локсиэтил)амино -1-(4-метилфенил)этамола (35).

Смесь окиси 4-метилстирола 1,84 г (13,7 ммоль) и соединения 3,57 г (11,8 ммоль), синтезированного в примере получения 4- 3), перемешивалась при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения неочищенный продукт подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью гексан-этилацетат (1:1), давая соединение (35) 3,7 г (71,7%) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3325 (шир.), 170 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDCIa) д: 0,7-1,1 (6Н, м.). 1,1-1,7 (8Н, м.), 2,32 (ЗН, с.), 2,47 (1Н, дд., , 17 Гц), 2,77(1Н„ дд., ИЗ, 10 Гц), 2,7- 3,0 (4Н, м.), 3,14(4Н, кв., Гц), 4,14 (4Н, т., Гц), 4,66(1 Н,дд., ,17 Гц), 5,03 (2К м.), 6,9-7,4 (4Н, м).

2) Синтез N-n2-tN ,N -6Hc(H-6yTHflxap6a- моилоксиэтил)амино -1-(4-метилфенил) этил фталимида (36).

Диэтилазодикарбоксилат {1,56 мл (10,2 ммоль) добавлялся по каплям при перемешивании при комнатной температуре к рас- твору соединения (35) 3,7 г (8,46 ммоль), фталимида 1,49 г (10,2 ммоль) и трифенил- фосфина (2,66 г (10,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл), смесь перемешивалась в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Растворитель отгонялся, и остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью гексан-этилацетат (2:1) с получением фталимидного соединения (36

4,17 г (87,0%) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3325 (шир.), 1770, 1710 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDCIa) е5: 0,7-1,1 (6Н. м.), 1,1-1,7 (8Н, м.), 2,30 (ЗН, с.). 2,82 (4Н, т., Гц), 2,7-3,3 (5Н, м.), 3,5-4,3 (5Н, м.), 4,87 (2Н,м.), 5,44(1 Н, дд., ,11 Гц), 7,14 (2Н, д., Гц), 7,39 (2Н, д., Гц), 7,5-7,9 (4Н,м.).

3) Дигидрохлорид М,М-бис(н-бутилкар- бамоилоксиэтил)-2-(4-метилфенил)этиленд иамина (37).

Раствор соединения (36) 2,32 г (4,09 ммоль), синтезированного на стадии 2), и гидразин гидрата 0,24 мл (4,91 ммоль)} в метаноле (20 мл) нагревался в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгонялся, К остатку добавлялся хлороформ, осадки отфильтровывались, фильтрат концентрировался при пониженном давлении, остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью этилацетат-метанол (10:1), давая свободное аминовое соединение 1,22 г (68,3%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см 1:3330 (шир.). 1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц. CDCfs) 5: 0,7-1.1 (6Н, м,), 1,1-1,7 (8Н, м.), 2,32 (ЗН, синглет), 2.3-3,1 (6Н, м.), 3,13 (4Н. кв., Гц). 3,95 (Ш, дд., , 10 Гц), 3,8-4,4 (4Н, м,), 5,32 (2Н, м.). 7,1.5 (2Н, д., Гц), 7,24 (2Н, д., 1-9 Гц).

Свободное аминовое соединение 1,22 г (2,79 ммоль) растворялось в 3,5 М растворе хлористого водорода и метанола, Растворитель отгонялся, получался желаемый продукт 1,42 г (68,1% в расчете на соединение 37) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример 13. Дигидрохлорид N,N- бис(н-бутилкарбамЬилоксиэтил)-2-(4-фтор фенил)этилендиамина (40).

1) Синтез ,М-бис(н-бутилкарбамои- локсиэтил)амино -1-(4-фторфенил)этанола (38),

Смесь 4-фторэтоксистирбла 1,17 г (8,47 ммоль) и соединения 2,53 г (8,47 ммоль), синтезированного в примере получения 4- 3), перемешивалась при 110°С на протяжении ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью гексанэтилацетат (1:1), давая спиртовое соединение (38) 3,37 г (90,1%) в виде коричневого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см 1:3200 (шир,), 1700 (шир.), 1600

ЯМР (90 МГц, )5: 0,7-1,1 (6Н, м.), 1,1-1,9 (8Н, м.), 2,44 (1Н. дд„ , 15 Гц),

2,6-3,0 (5Н, м.), 3,15 (4Н, кв.. Гц), 3,7-4,3 (4Н, м.), 4,58 (1Н, дд., , 10 Гц), 4,95(2Н. м.), 7,00 (2Н, т., 1-9 Гц), 7,34 (2Н, дд., , 9 Гц).

2) Синтез М- 2-{Ы .М -бис(н-бутилкарба- мойлоксиэтил)амино -1-(4-фторфенил)этил фталимида (39).

Диэтилазодикарбоксилат 1,41 мл (9,16 ммоль) добавлялся по каплям при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединения (38) 3,37 н (7,63 ммоль), синтезированного на стадии 1). фталимида 1,35 г (9,16 ммоль) и трифенилфосфина 2,40 г (9.16 ммоль) в безводномтетрагидро- фуране (90 мл), смесь перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгонялся, остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью гексана и этилацетата (2:1), давая фталими- д осоед имение 39 2,57 г (59.0%) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) 3325 (шир.), 1770.1710 (шир.), 1600

ЯМР (90 МГц, СОС1з)3: 0,7-1,1 (6Н, м.). 1,1-1.7 (8Н. м.), 2.82 (4Н. т., Гц), 2.8-3,3 (5Н,м.),3.86(1Н.дд.,Ы1.14Гц),4,00(4Н,т., 1 4,11 Гц), 4.86 (2Н, м.), 5,45 (1Н, дд., ,11 Гц), 7,00 (2Н, т., Гц), 7,40 (2Н, дд., ,9 Гц). 7,4-8,0 (4Н,м).

3) Синтез дигидрохлорида Ы,М-бис(н-бу- тилкарбамоилоксиэтил)-2-(4-фторфенил)эт илендиамина (40).

Раствор соединения (39) 2,06 г (3,61 ммоль), синтезированного на стадии 2). и гидразин гидрата 0,21 мл (4,33 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревался в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгонялся, к остатку добавлялся хлороформ. Осадки отфильтровывались, фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью метанола и этил ацетата (1:10), давая свободное аминовое соединение 1,30 г (81,7%) в виде желтого маслянистого вещества,

ИК (четкий) см 1:3320 (шир.), 1700 (шир.), 1600.

Пример 14. М,Ы-Бис(н-бутилкарбамо- илоксиэтил)-Ы -бензилэтилендиамин (41).

Раствор М-бензилэтаноламин 3,02 г (20,0 ммоль), трифенилфосфина 5,97 г (22,8 ммоль), триэтиламина 2,78 мл (20,0 ммоль) и четыреххлористого углерода 1,93 г (20,0 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) перемешивался в течение 14 ч при 6°С, Получающиеся в результате осадки отфильтровывались, фильтрат концентрировался при пониженном давлении, Остаток промывался петролейным эфиром, промывная жидкость концентрировалась при пониженном давлении, давая неочищенный продукт бензилазиридина (1,86 г). Смесь данного 5 неочищенного продукта (0,93 г) и соединения 2,00 г (6.59 ммоль), синтезированного в примере получения 4-3), перемешивалась в течение часа при 110°С. После охлаждения неочищенный продукт

0 подвергался хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюировался смесью этилацетат/метанол (4:1), давая бензиламиновое соединение 388 мг (8,9%) в виде желтого маслянистого вещества.

5 Пример 15. Тригидрохлорид N.N- бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(2-пири дил)-этилендиамина (44).

1) Синтез 2-{Н.М-бис{н-бутилкзрбамои- локсиэтил)амино}-1-{2-пиридил) (42).

0 48%-я Бромистоводородная кислота 57,4 г (0.34 моль) добавлялась по каплям при перемешивании к раствору 2-ацвтил пиридина 10.3 г (84,0 ммоль) и бромата натрия 4,28 г (28,4 ммоль) в ледяной уксусной

5 кислоте (66 мл). Затем реакционная температура поднималась до 95°С на протяжении 30-минутного периода и реакционная смесь перемешивалась а течение 30 мин при нагревании. После охлаждения добавлялся

0 этилацетат (50 мл), а затем получающиеся в результате кристаллы (первый сбор) собирались фильтрованием. К фильтрату добавлялся этилацетат (50 мл), получающиеся в результате кристаллы объединялись с пвр5 вым сбором, промывались дважды эгмлацв- татом (каждая порция по 25 мл) и сушились при пониженном давление давая ороэд-кв- тоновое соединение ж&жые кристаллы 16.5г{69.1%)1.

0 Раствор боргидрата натрия 3,13 г (82,7 ммоль) в воде (56 мл) добавлялся по каплям на протяжении 30-минутного периода при перемешивании при -10°С, к раствору указанного соединения 15 г (53,4 ммоль) в

5 метаноле (150 мл). Смесь затем перемешивалась в течение 5 мин при данной температуре. Величина рН реакционной смеси доводилась до 4 с помощью 48%-и броми- стоводородной кислоты, а затем раствори0 тель отгонялся. Остаток выливался в этилацетат и охлажденный льдом 0.5 н. водный раствор гидроокиси натрия. Этилаце. татный слой отделялся и сушился, а затем растворитель отгонялся и получалось бром5 спиртовое соединение: желтое масляное вещество (10,1 г).

Указанное соединение (10,1 г) растворялось в этаноле (50 мл), к раствору добавлялись соединение 15,2 г (50 ммоль)}, синтезированное в примере получения 8-3),

триэтиламин 6,97 мл (50,0 ммоль) и смесь перемешивалась при нагревании на протяжении ночи. Растворитель отгонялся, реакционная смесь выливалась в этила- цетат и 1 н. водный раствор гидроокиси натрия. Этилацетатный слой отделялся и сушился, а затем растворитель отгонялся. Остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силйкагеля и элюировался смесью гексана и эти л ацетата (1:2), давая желаемый продукт (42) 7,96 г (37.5% в расчете на бром-метановое соединение) в виде желтого масляного вещества.

ИК(четкий)см 1:3320(шир.), 1700(шир.), 1590

ЯМР (90 МГц, CDCta) 5: 0,7-1,1 (6Н, м.), 1,1-1,7 (8Н, м.), 2,60 (1Н, дд., МО, 12 Гц). 2.7-3,2 (5Н, м.), 3,14(4Н, кв., Гц), 4.14 (4Н, т., 1-6 Гц), 4,75 (1Н. дд., , 10 Гц), 5.20 (2Н, м.), 7,16 (1Н, ддд.. 1-1,5, 5, 8 Гц), 7,54 (1Н, шир., д., Гц), 7,70 (1Н, д.т., ,5 8 Гц), 8,50 (1Н, Ад., ,5 5 Гц).

2) Синтез ,М -бис(н-бутиякарба- моилоксиэтил)амино -1-{2-пиридил) талимида (43).

Диэтилазодикэрбоксилат 2,99 мл (19,5 ммоль) добавлялся по каплям при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединения (42) 6,86 (16,2 ммоль), синтезированного на стадии 1), фталимида 2,85 г (19,4 ммоль и трифеннлфосфина 5,08 г (19,4 ммоль) в безводном тетрагидро- фуране (200 мл), смесь перемешивалась в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгонялся и остаток подвергался хроматографии на колонке с использованием силйкагеля и элюировался смесью гексана и эти л ацетата (1:1), давая фталимидосоединение 43 3,95 г (44,2%)в виде маслянистого желтого вещества.

ИК (четкий) см 1: 3320 (шир.), 1770, 1710 (шир.), 1590.

ЯМР (90 МГц, CDCI3) д: 0,7-1,1 (6Н, м.), 1,1-1,7 (8Н, м). 2,87 (4Н, т., N6 Нц), 3,07 (4Н, кв., Гц), 3,53 (1Н, дд., , 14 Гц), 3,80 (1Н, дд., , 14 Гц), 4,04 (4Н, т., Гц), 5,04 (2Н, м.), 5,69 (1Н, дд., 1-6/11 Гц), 7,18 (1Н, дд., , 8 Гц), 7,42 (2Н, шир. д., Гц), 7,5-8,0 (5Н, м,), 8,55 (1Н, дд„ ,5, 5Гц).

3) Синтез тригидрохлорида М,Ы-бис(н- бутилкэрбамоилоксиэтил)-2-(2-пиридил)эти лендиамина (44).

Раствор соединения (43) 1,43 г (2,58 ммоль), синтезированного на стадии 2), и гидразингидрата 0,15 мл (3,10 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревался в течение 3 ч с

обратным холодильником, После охлаждения растворитель отгонялся, к остатку добавлялся хлороформ, а затем получающиеся в результате осадки отфильтровывались.

Фильтрат концентрировался при пониженном давлении, остаток подвергался хроматографии на колонке и элюирования метанолом, давая свободное аминовое соединение 746 мг (68,2%) в виде жёлтого мас0 лянистого вещества.

ИК (четкий) см 1:3320 (шир,), 1700 (шир.), 1590

ЯМР (90 МГц, СОС1з) б: 0,7-1,1 (6Н, м.), 1,1-1,7 (8Н, м.). 2,56 (1Н, дд., , 13 Гц),

5 2,84 (4Н, т., Гц), 2,91 (1Н. дд., , 13 Гц), 3,15 (4Н, кв., Гц), 4,13 (4Н, т.. Гц), 3.9-4,1 (1Н. м.), 5,27 (2Н, м.), 7,17 (1Н, ддд., Гц), 3.9-4,1 (1Н, м.). 5,27 (2Н. м,). 7,17 (1Н, ддд., ,5 5. 8 Гц). 7,40 (1Н, дд.,

0 ,5, 8 Гц), 7,67 (1Н. д.т., ,5, 8 Гц), 8,54 (1Н,дд,, 1-1.5,-5 Гц).

Свободное аминовое соединение, указанное выше 716 мг (1,69 ммоль) подвергалось обработке 3 М раствором хлористого

5 водорода в метаноле, давая желаемый продукт (44) 925 мг (67,2% в расчете на 43)} в виде коричневого масляного вещества.

Пример 16. Дигидрохлорид бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминоэтил

0 -морфолина (46).

1) Синтез М-(2-бромэтил)морфолина (45).

М-(2-гидроксиэтил)морфолин 1,312 г (10 ммоль) и четырехбромистый углерод 5 4.974 г (15 ммоль) растворялись в метилен- хлориде (40 мл), к раствору добавлялся при охлаждении льдом трифенилфосфин 3,147 г . (12 ммоль) и затем смесь перемешивалась в течение 15 ч при комнатной температуре. 0 Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. К остатку добавлялся н-гексан, смесь подвергалась фильтрованию. Фильтрат концентрировался при пониженном Давлении. Неочищенный про- 5 дукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (си- ликагель: 70 г, элюент: н-гексан/этилаце- ), давая желаемый продукт (45) 1,122 г (57,8%): бесцветное маслянистое вещест- 0 во,

ТСХ /Силикагель; н-гексан/этилэцетат ,(1:3),35

ЯМР (90 МГц, )5:2,50(6Н, м.), 2,78 (2Н. т.), 3,42 (2Н, т.). 3,71 (4Н, м.) .

И К (пленка) см 1: 2955, 2848, 2798, 2750, 1450,1300,1262,1145.1115.

2) Сийтёз дигидрохлорида М-{2-бис(н- .бутилкарбамоилоксиэтил)аминоэтил морф олина (46).

5

Смесь соединения (45)388 сг (2 ммоль), синтезированного на стадии 1), триэтилами- на 278 мкл (2 ммоль) и соединения (11)607 мг (2 ммоль), синтезированного в примере получения 4-3), нагревалась при 100°С в течение 20 мин. После охлаждения к реакционной смеси добавлялся 1 н, водный раствор гидроокиси натрия, вся смесь затем подвергалась экстрагированию хлороформом. Органический слой сушился над без- водным карбонатом калия, а затем растворитель отгонялся при пониженном давлений. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 30 г; элюент: хлороформ/метанол 10:1), давая свободный амин 456 мг (54,7%): бесцветное маслянистое вещество.

Свободный амин (302 мг) обрабатывался метанолом, насыщенным хлористым водородом, давая желаемый продукт (46) (365 мг): бесцветный порошок.

(Свободное основание).

ТСХ силикагель, хлороформ/метанол (10:1).30

ЯМР (90 МГц, CDCI3)5:0,91 (6H.M.), 1,42 (8Н,м.),2,31-2,96(12Н,м.),3,17(4Н, кв.). 3,67 (4Н, м.), 4,11 (4Н. т 4,97 (2Н. тир.).

ИК (пленка) см 1:3320, 2957,2930, 2855, 2800, 1700, 1535, 1465. 1250, 1140. 1118.

П р и м е р 17. Дигидрохлорид N-{2- 6ис(2 -н-бутилкэрбамоилоксибутил)эминоэ тил}-морфолина (48).

1) Синтез N З-бис -гидроксибу- тил миноэтилЗморфолина (47).

Смесь 4-(2-аминоэтия)морфолина 1,302 г (10 ммоль) и 1,2-эпоксибутвна 2,163 г (30 ммоль) нагревалась при ТОО°С в течение 24 ч в запаянной трубке. После охлаждения неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 90 г, элюент: хлороформ/мета- ), давая желаемый продукт (47) 2,69 г (98,0): бесцветное маслянистое вещество.

ТСХ силикагель, хлороформ/метанол (10:1),20

ЯМР (90 МГц, )5: 0,94 (6Н, т.), 1,41 (4Н, м.), 2,14-2,84 (12Н, м.), 3,46 (2Н, м.), 3,71 (4Н, м.), 4,31(2Н,шир.).

ИК (пленка) 3360, 2950,2905,2840, 2790, 1450, 1350, 1300, 1110, 1064, 920.

2) Синтез дигидрохлорида М- 2-бис(2 -н- бутилкарбамоилоксибутил)аминоэтил/мор фолина (48).

н-Бутилизоцианат 967 мкл (8 ммоль) добавлялся к соединению 549 мг (2 ммоль), синтезированному на стадии 1) и смесь нагревалась в течение 24 ч при 94°С, После охлаждения неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 30 г, элюент: этилацетат), да- вая свободный амин 449 мг (41,1%): бесцветное маслянистое вещество. Данный 5 свободный амин (217 мг) обрабатывался метанолом, насыщенным хлористым водородом, давая желаемый продукт (48) (241 мг): бесцветный порошок.

(Свободное основание)

10 ТСХ силикагель. хлороформ/метанол (10:1).25

ЯМР (90 МГц, СОС1з) д: 0,92 (12Н, м.), 1,45(2Н,м.),2,31-2,85(12Н,м.),3,20(4Н,кв.), 3,73 (4Н, м), 4,63-5,17 (4Н, м.). 15 И К (пленка) 3320, 2960; 2925, 2800, 1700, 1530, 1460, 1250, 1140, 1120, 1010.

Пример 18. Дигидрохлорид 1 -амино- 2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино-2 -фенилэтан (52).

0 1) Синтез 2-фталимидо-1-фенилэтана(49). 2-Амино-1-фенилэтанол 5, г (36,45 ммоль) и М-карбоэтоксифталимид (7.99 г (36,45 ммоль) растворялись в метиленхло- риде (40 мл), К раствору добавлялся триэти- 5 ламин 5,08 мл (36,45 ммоль) и смесь перемешивалась в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким 0. образом, перекристаллизоаывался из смеси н-гексан/метиленхлормд, а результате получался желаемый продукт (49)8,01 г (83,5%, бесцветные кристаллы).

ТСХ силикагель; метанол б (40:1).50

: ЯМР(90МГц, СОС«з+СОзОО)д.З,90(2Н, м.), 5,04 (1Н, д.. д), 7,14-7,57 (5Н. м.}, 7,62- 8,00 (4Н,м.).

2) Синтез 1-бром-2-фталимидо-1-фени0 лэтана(50).

Соединение 5,266 г. (20 ммоль), синтезированное в t), и тетрабрсмид углерода 7,959 г (24 ммоль) растворялись в хлороформе (80 мл). К раствору при охлажде5 нии добавлялся трифенилфосфин 6,295 г (24 ммоль) и затем смесь нагревалась в течение 3 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении,

0 остаток очищался хроматографией на колонке (силикагель: 150 г, элюент. хлороформ), в результате получался желаемый продукт (50) 6,62 г (100%, желтые кристаллы).

5 ТСХ силикагель; н-гексан/этилацетат (1:1),70

ЯМР (90 МГц, )б: 4,32 (2Н, м,), 5,48 (1.Н, т.), 7,14-8,07 (9Н,м).

3) Синтез 1-бис(н-бутилкарбамоилокси- этил)амино-2-фталимидо-1-фенилэтан (51).

271814644 28

Соединение 1,321 г (4 ммоль), син-П р и м е р 19. 1-амино-2-бис(н-бутилтезированное в 2), триэтиламин 0,42 млкарбамоилоксиэтил)амино-1-фенилэтан ди(3 ммоль) и соединение 910 мг (3 ммоль),гидрохлорид (53).

синтезированное в примере получения 4-3),Соединение 1,214 г (4 ммоль),J, синдобавлялись к толуолу (10 мл). Смесь нагре- 5тезированное в продукционном примере

валась при 100-130°С в течение 3 дней. По-4-3), добавлялось к окиси стирола 481 мг

еле охлаждения к смеси добавлялась вода и(4 ммоль). Смесь нагревалась при 100°С в

последняя подвергалась экстракции хлоро-течение 24 ч. После охлаждения сырой проформом. Органический слой сушился наддукт очищался хроматографией на колонке

безводным карбонатом калия и затем рас- 10(силикагель: 30 г, элюент: н-гексэн/этилацетворитель отгонялся при пониженном дав-тат 1:1), давая алкогольное соединение

лении, Неочищенный продукт очищался 1,616 г (95,4%).

хроматографией на колонке (силикагель:ТСХ силикагель; н-гексан/этилацетат

60г, элюент: н-гексан/этилацетат-1:1), вре-(1:1),22

зультате получался желаемый продукт (51) 15Это алкогольное соединение 635 мг 779 мг (47,0%, бесцветное маслянистое ве-(1,5 ммоль), фталимид 441 мг (3,0 ммоль) и щество).трифенилфосфин 787мг (3.0 ммоль) растворялась в безводном тетрагидрофуране

ТСХ силикагель; н-гексан/этилацетат(11 мл). К раствору добавлялся диэтилазо(1:1),40 ; 20дикарбоксилат 0,462 мл (3,0 ммоль) и смесь

ЯМР (90 МГц, СОС1з)5:0,90 (6Н, м.), 1,40перемешивалась в течение 24 ч при комнат(8Н,м), 2,42-2,93 (4Н,м.), 3,08 (4Н, кв.). 3,70-ной температуре. Реакционная смесь кон4,58 (7Н, м.), 5,02 (2Н, шир.), 7,31 (5Н, с.),центрировалась при пониженном давлении,

7,57-7,93 (4Н, м),остаток очищался хроматографией на коИК (пленка) 3320,2950,2915, 2855, 25лонке (силикагель: 50 г, элюент: н-гек1765, 1705, 1520, 1464, 1400, 1250, 1110,сан /этилацетат-1:1), давая неочищенное

1020,760,725,715,705.фталимидосоединение (945 мг).

4) Синтез дигидрохлорида 1-амино-2-ТСХ силикагель; н-гексан/этилацетат

бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-амино-2-(1:1)J:Rr-0.38 .

фенилэтана (52). 30Это фталимидосоединение (945 мг) расСоединение 770 мг {1.393 ммоль), син-творилось в метаноле (13 мл). К раствору

тезированное на стадии 3), растворялось вдобавлялся гидразингидрат (0,3 мл), смесь

метаноле (10 мл). К раствору добавлялся гид-нагревалась в течение 40 мин при темпераразин гидрат (0,25 мл), смесь нагревалась втуре дефлегмации в струе азота. После охтечение часа при температуре дефлегмации 35лаждения смесь концентрировалась при

в струе азота. После охлаждения реакцион-пониженном давлении. К остатку добавлялная смесь кон центрировалась при понижен-ся хлороформ и нерастворимые вещества

ном давлении. К остатку добавлялсяудалялись. Маточная жидкость концентрихлороформ и нерастворимые веществаровалась при пониженном давлении. Сырой

удалялись. Маточная жидкость концент- 40продукт, полученный таким образом, очирировалась при пониженном давлении.щался хроматографией на колонке (силикаПолученный таким образом неочищенныйгель: 21 г, элюент: метанол), при этом

продукт очищался хроматографией на ко-получался желаемый свободный амин (53)

лонке (силикагель: 25 г, элюент: .мета- 446 мг (70,4%. бесцветное маслянистое венол/концентрированная аммиачная 45щество) из полученного ранее элюата. Давода 240:1) для получения свободного ами-лее из последующего элюата получался

на 461 мг (78,4%, бесцветный маслянистыйсвободный амин (52)(43 г) тем же путем, что

продукт). Свободный амин обрабатывалсяи в примере приготовления 18-4).

при охлаждении этиловым эфиром, насы-Свободный амин (53) обрабатывался

щенным хлористым водородом для получе- 50при охлаждении льдом этиловым эфиром,

ния желаемого продукта (52) 541 мгнасыщенным хлористым водородом, в ре(бесцветный порошок).зультате получался желаемый продукт (53)

ТСХ силикагель; метанол/концентри- 488 мг (бесцветный порошок),

рованная аммиачная вода (240:1),30.ТСХ силикагель; метанол :Нг 0,36

ЯМР (90 МГц, ) д: 0,93 (6Н, м,), 55ЯМР (90 МГц. ) 5: 0,93 (6Н, м.),

1,43 (8Н, м.), 2,44 (3,33 - (ЮН, м,), 3,661,12-1,70 (ЮН, м), 2,37-3,03 (6Н, м.), 3,17

(1Н, м.), 4,11 (4Н, м), 5,24 (2Н, шир,), 7,33(4Н, кв.), 3,83-4,40 (5Н, м.), 5,10 (2Н, шир.),

(5Н,м.).7,37 (5Н,м.)

ИК (пленка) 3315, 2950, 2925, 2855,ИК (пленка) см 1: 3320, 2950, 2920, 2855,

1700,1560,1250,1700,1535,1250.

Пример 20. Дигидрохлорид 1-ами- но-2-бис(этилкарбамоилоксиэтил) амино- зтана (56).

1) Синтез М-(2-фталимидоэтил)диэтано- ламина (54).

М-(2-бромэтил)фталимид 12,7 г (50 ммоль) и триэтиламин 6,97 мл (50 ммоль) добавлялись к толуолу (30 мл). К смеси добавлялся диэтаноламин 5,26 г (50 ммоль), вся смесь перемешивалась в течение 21 ч при 100°С. После охлаждения реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 30 г, элюент: этилацетат/ацетон 3:1), давая желаемый продукт (54) 7,94 г(57,2%): бесцветное твердое вещество.

ТСХ силикагель; этилацетат/ацетон (3:1),20

ЯМР (90 МГц, )5: 2,78 (6Н, м.), 3,54 (4Н, т.), 3,80 (2Н, т.), 7.61-8,00 (4Н, м.).

ИК (пленка) см-1: 3220 (шир.), 2940, 2860.2825,1762,1706,1395,1035,1015,734.

2) Синтез 1-фталимидо-2-бис(этилкар- бамоилоксиэтил)аминоэтана (55).

Соединение 835 мг (3 ммоль), синтезированное на стадий 1), и этилизоцианат (2 мл) нагревались с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, затем очи- щался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 80 г, элюент: н-гек- сан/этилацетат 1:2), давая желаемый продукт (55) 932 мг (73,9%): бледно-желтое маслянистое вещество.

ТСХ Силикагель; н-гексан/этилацетзт (1:2),29

ЯМР (90 МГц, СОС1з)5: 1,11 (6Н,т.), 2,84 (6Н, м.), 3,16 (4Н, квинт), 3,77 (2Н, т.), 4,06 (4Н, т.), 5,15 (2Е, шир.), 7,63-7,94 (4Н, м.),;.

ИК (пленка) см-1: 3330, 2970,2820, 1768. 1700, 1520, 1400. 1250, 1020, 728.

3) Синтез дигидрохлорида 1-амино-2- бис(этилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (56).

Соединение 900 мг (2,14 ммоль), синте- зированное на стадии 2). растворялось в метаноле (30 мл). К раствору добавлялся гидраэингидрат 0,42 мл (8,56 ммоль), а затем смесь нагревалась с обратным холодильником в течение часа в атмосфере азота. После охлаждения реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. К остатку добавлялся хлороформ, нерастворимые вещества удалялись, а затем маточная жидкость концентрировалась при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 25т, элюент: метанол/конц. аммиачная вода 40:1). давая свободный амин 5 474 мг (76,3%, бесцветное маслянистое вещество). Данный свободный амин обраба- тывался при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, давая желаемый продукт (56) 570 мг (бесцветный 0 порошок).

(Свободное основание).

ТСХ силикагель; метанол/конц. аммиачная вода (40:1),22

ЯМР (90 МГц, )5: 1,12 (6Н, т.), 2,26 . 5 (2Н, шир, с.), 2,47-2,94 (8Н, м.), 3,17 (5Н, квинт), 4,08 (4Н, т.), 5,43 (2Н, шир.).

ИК (пленка) 3330, 2970, 2870, 2815, 1700,1530, 1260, 1030.

Пример 21. Дигидрохлорид 1-амино- 0 2-бис(н-пропилкарбамоилоксиэтил)-амино этана (58).

1) Синтез 1-фталимидо-2-бис(н-пропил- карбамоилоксиэтил)аминоэтана (57).

Соединение 835 мг (3 ммоль), синтези- 5 рованное в примере получения 21-1), и н- пропилизоцианат (2 мл) нагревались с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота, Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, 0 затем полученный таким образом неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 50 г, элюент: н-гексан/этилацетат 1:2), давая желаемый продукт (57) 1,302 г (96,8%. бес- 5 цветное маслянистое вещество).

ТСХ силикагель; н-гексан/этилацетат (1:2),39

ЯМР (90 МГц, CDCb)б: 0,90 (6Н, т.), 1,46 (4Н, м.), 2,84 (6Н, м.), 3,08 (4Н, кв.), 3,77 (2Н, 0 т.), 4,07 (4Н, т.), 5,23(2Н, шир.), 7,58-7,97 (4Н, м.).

ИК (пленка) 3320, 2950, 2855, 1770, 1700, 1530, 1465, 1400, 1260, 728.

2) Синтез дигидрохлорида 1-амино-2- 5 бис(н-пропилкарбамоилоксиэтил)аминоэта на (58).

Соединение 1,25 г (2,79 ммоль), синтезированное на стадии 1), растворялось в метаноле (30 мл). К раствору добавлялся гид- 0 разингидрат 0,54 мл (11,48 ммоль), смесь нагревалась с обратным холодильником в течение часа в атмосфере .азота. После охлаждения реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении. К 5 остатку добавлялся хлороформ, нерастворимые вещества удалялись. Полученный таким образом сырой продукт очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель: 25 г, элюент: метанол/конц. аммиачная вода - 40:1), давая свободный амин

707 мг(79,6%, бесцветное маслянистое вещество). Данный свободный амин обрабатывался при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, давая желаемый продукт (59) 724 мг (бесцветный порошок).

(Свободное основание).

ТСХ Силикагель; метанол/конц. аммиачная вода (40:1),26.

ЯМР (90 МГц, СОС1з)5: 0,90 (6Н, т.), 1,46 (4Н, м.), 1,87 (2Н, шир. с.), 2,48-2,93 (8Н. м.), 3,09 (4Н. кв), 4,09 (4Н, т.). 5,28 (2Н, шир.).

ИК (пленка) см 1: 3320, 2960, 2870, 1700, 1530, 1460, 1264, 1140, 1050.

Результаты элементного анализа пол- ученных соединений:

Соедин. 3: СпНзб Оч 2HCI НаО Рассчит.: С 45,23 Н 8,48 N 12,41 Найдено: С 45,50 Н 8,51 N 12,52 Соединение 18: С1бНз4 2HCI Рассчит.: С 45,82 Н 8,65 N 13,36 Найдено: С 46,07 Н 8,79 N 13,45 Соединение 16: CigH4oN404 2HCI Н20 Рассчит.: С 47,59 Н 8,83 N 11,69 Найдено: С 47,79 Н 8,98 N 11.80 Соединение 19: СаоНзМ404 2HCI HzO Рассчитан.: С 49,48 Н 7,48 N 11,54 Найдено: С 49,69 Н 7,58 N 11,65 Соединение 48: C24H48N4C-5 2HCI Н20 Рассчит.: Q 51,14 Н 8,94 N 9,94 Найдено: С 51,26 Н 8,97 N 10,01 Соединение 53: С2оНзв N464 2HCI НаО Рассчит.: С 51,45 Н 7,85 N 10,91 Найдено: С 51,61 Н 7,90 N 11,01 Соединение 52: C22H38N404 2HCI Н20 Рассчит.: С 51,45 Н 7,85 N 10,91 Найдено: С 51,70 Н 7,96 N 11,04 Соединение 22: С1вНзвМ404 2HCI НаО Рассчитано: С 46,45 Н 9,09 N 12,04 Найдено: С 48,86 Н 9,21 N 12,34 Соединение25: C22H3 N404C 2HCI I.SHaQ Рассчитано: С 47,44 Н 7,60 N 10,06 Найдено: С 47,68 Н 7,61 N 10,39. Соединение 31: C22H37N404CI 2HCI НаО Рассчитано: С 48,22 Н 7,54 N 10,22 Найдено: С 48,29 Н 7,64 N 10,29 Соединение 34: СазН4оЫ404 2HCI 0,3 НаО Рассчитано: С 53,65 Н 8,34 N 10;88 Найдено: С 53,79 Н 8,67 N 11,00 Соединение 37: C23H4oN404 2HCI 2,3 Н20 Рассчитано: С 50,14 Н 8,53 N 10,17 Найдено: С 50,16 Н 8,36 N 10,36 Соединение 40: C22H37N4U4F 2HCI 2,5 НаО Рассчитано: С 47,31 Р 7,94 N 10,03 Найдено: С 47Ч53 Н 7,94 N 10,04 Соединение 41: СааНзв См 2HCI НгО Рассчитано: С 52,37 Н 8,41 N 10,62 Найдено: С 52,76 Н 879 N 10,83 Соединение 44: С21Нз №043НС10,5 НаО

Рассчитано: С 46,54 Н 7,63 N 12,92 Найдено: С 46,63 Н 7,86 N 12,94 Соединение 46: C2oH4oN40s 2HCI НаО Вычислено: С 47,33 Н 8,74 N 11,04 Найдено: С 47,56 Н 8,86 N 11,25 Соединение 8: CiyHse OaSa 2HCI Вычислено: С 43,86 Н 8,23 N 12,03 Найдено: С 44,11 Н 8,31 N 12,20 Соединение 56: Ci2H2eN404 2HCI Вычислено: С 38,68 Н 8,21 N 15,42 Найдено; С 39,62 Н 7,16 N 15,35 Соединение 58: С14НзоМ404 2HCI Вычислено: С 42,97 Н 7,73 N 14,32 Найдено: С 42,96 Н 7,79 N 14,24

Следующие экспериментальные примеры поясняют положительный эффект настоящего изобретения. .

Эксперимент 1.

Эксперимент по внутривенному введению препарата (Метод испытания).

С использованием самцов морских свинок весом 300-400.Г проверялась активность ингибирования аритмии (противоаритмии), спровоцированной аконитином. Подопытных животных анестезировали уретаном (1 г/кг внутрибрюшинно в.б.), и с помощью нитевидных кристаллов, внедренных в конечности, получали электрокардиограмму. В яремную вену каждого животного предварительно вставляли полиэтиленовый катетер для введения испытываемых лекарств. Аритмия вызывалась с помощью внутривенного введения аконитина (30 мкг/кг), растворенного в физиологическом солевом растворе, Испытываемые соединения вводились внутривенно за 5 мин до введения аконитина. Оценка противоаритмической активности проводилась с помощью измерения времени, прошедшего от введения аконитина до появления экстрасистолы (ЭС), и времени, прошедшего от введения аконитина до появления желудочковой пароксизмальной тахикардии (ЖПТ). Испытуемые соединения растворялись в физиологическом солевом растворе и вводились внутривенно в дозе 1 мг/кг. Контрольной группе вводили внутривенно физиологический солевой раствор в том же объеме.

Результаты показаны в табл. 1.

Показаны периоды времени, которые заняло появление ЭС и ЖПТ, при этом время в контрольной группе принималось за 100% (в расчете на наблюдаемых индивидуальных животных, у которых была аритмия). При этом числовые величины, данные со скобками, являются величинами, полученными делением числа наблюдаемых опытных животных, имеющих аритмию, на число опытных животных.

Эксперимент 2.

Эксперимент при оральном введении (метод испытания).

Испытание проводилось с той же моделью аритмии, что и в случае внутривенного введения, с использованием морских свинок, которых держали в голоде в течение 24 ч. Испытуемое соединение вводилось че- рез рот за один час до введения аконитина через полиэтиленовый зонд без анестезии. Через 30 мин после - , ильного введения соединения подопытн животных обрабатывали таким же образом, как при анестезии уретаном, так и в экспериментах по внутривенному введению. Испытуемое соединение растворялось в чистой воде. Животным в контрольной группе вводили чистую воду через зонд в том же объеме, что и испыты- ваемое соединение.

Результаты показаны в табл. 2. Показаны периоды времени до появления ЭС и ЖПТ, при этом время в контрольной группе принималось за 100%.

Эксперимент 3. Острая токсичность (метод испытания и результаты).

Использовались самцы мышей с1-1СР (6 шт.) и самцы крыс (6 шт.), каждая в возрасте 5 недель. Соединение 18 вводилось орально каждому животному в дозе 1000 мг/кг, но даже через 24 ч ни одно животное не погибло.

Испытуемые соединения и их соли обладают высокой противоаритмической актив- ностью при их низкой токсичности и могут быть использованы в качестве профилактических и терапевтических агентов для лечения аритмии.

Формула изобретения

Способ получения замещенных производных амина формулы I

X,

RrNH-CO-CHoCH

XN-A-Y R2-NH-CO-CH2CH2-X

X.

где Ri и R2 - прямой или разветвленный низший алкил; А прямая или разветвленная алкиленовая цепь, имеющая от2 до 5 атомов углерода, или этиленовая цепь, замещенная фенилом или пиридилом, причем фенил не замещен или замещен галогеном или Сч-Сз-злкилом;

Х и Х2 - кислород или сера: Y - аминогруппа, бензиламиногруппа или морфолиногруппа, или Y может образовывать пиридильную группу в сочетании с атомом углерода, составляющим А, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соответствующий тиоцианат или изотиоцианат подвергают взаимодействию с соединением Формулы II

но-сн2сн2 но-сн2сн2

N-A-Y

где А и Y имеют указанные значения, и, в случае необходимости, соединение формулы I, где Y - защищенная аминогруппа, подвергают реакции освобождения от защиты с получением соединения формулы I, где Y - аминогруппа, с последующим переводом, в случае необходимости, соединения формулы I в его кислотно-аддитивную соль.

Таблица

Продолжение табл. 1

Изобретение касается замещенных производных амина, в частности соединений общей формулы (I) RiNHCO(Xi)CH2CH2-N (A-Y CH2CH2(X2)CONHR2, где RI и R2 - прямой или разветвленный низший алкил; А - прямая или разветвленная алкиленовая цепь, имеющая 2-5 атомов углерода, или этиленовая цепь, замещенная фенилом или пиридилом, причем фенил не замещен или замещен галогеном или Ci-Cs-алкилом; Xi и Х2 - кислород или сера: Y - аминогруппа, Изобретение относится к области замещенных производных амина общей формулы Х( Rl-NH-CO-CH2CH. R2-NH-CO-CH2CH2X N-A-Y (I) P) МиНЫХ ЛОТ- проений H2-N пря; А - овая или или или ; Xi и ппа, амеулы (I) бензиламиногруппа или морфолиногруппа или Y может образовывать пиридильную группу в сочетании с атомом углерода, составляющим А, или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве противоаритмических агентов. Цель - изыскание новых соединений в ряду замещенных производных амина, обладающих более высокими противоаритмически- ми свойствами. Получают взаимодействием соответствующего изоцианата или изотио- цианата с соединением формулы (II): HOCH2CH2N-(A-Y)-CH2CH20H (II). В случае необходимости соединение формулы (I), где Y - защищенная аминогруппа, подвергают реакции освобождения от защиты с получением соединения формулы (I), где Y - аминогруппа, с последующим переводом в случае необходимости соединения формулы I в его кислотно-аддитивную соль. Время, прошедшее от введения аконитина до появления экстрасистолы и желудочковой паро- ксизмальной тахикардии, 120-1096 и 115-792% для соединений (I) против 104,3 и 134,5% для дизопирамида (аналога сравнения) при их низкой токсичности. 2 табл. где RI и R2 - прямой или разветвленный низший алкил; А - прямая или разветвленная алкиленовая групппа, имеющая2-5 атомов углерода, или этиленовая группа, замещенная фенилом или пиридилом, причем фенил не замещен или замещен галогеном или Ci-Cs-алкилом; Xi и Х2 - кислород или сера; Y - аминогруппа, бензиламиногруппа или морфолиногруппа или Y может образовывать пиридильную группу в сочетании с атомом углерода, составляющим А, Ј 00 Ј со

Таблица 2