Способ получения производных бензотиазола или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1992 года по МПК C07D277/82 C07D277/84 A61K31/425 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных бензотиазола, или их кислот- но-аддитивных солей, которые обладают противоастматическим действием и могут найти применение в медицине.

Известны N-(бензотиазолил-2)-бейз амиды или М-(бензотиазолйл-2)-N-бён- зиламины, обладающие противоаллергической активностью.

Известен способ получения N-(бен- зотиазолйл-2)-бензамидов взаимодействием соответствующего 2-аминобензо00

-тш-ос-Л

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных бензотиазола фтлы Vira-х - - где Rj , R и R независимо друг от друга Н, галоген, .алкил или висимо друг от друга - Н, кил или гидрокси - С,-С+-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, Koto- рые обладают противоастматическим действием Цель - разработка способа получения соединений, обладающих ука- занным действием Получение ведут реакцией соответствующего 2-амииобён- зотиазола с хлорангидридом в присутствии основания,, Полученный целевой продукт, где X ± -СО-, в случае необходимости восстанавливают алюмо- гидридом лития с получением целевого продукта, где X , и/или целевой продукт, где Rg - метил,,демети- лируют под действием трехбромистого бора с получением целевого продукта, где Rg-H, и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 4 табл. (Л Кл л

где R, 1Ц и R независимо друг от друга водород, галоген, С -С -алкил или Сг-С$-алканоил, или два заместителя из R,, R и R присоединены к соседним атомам углерода бензольного кольца и представляют группу атомов, дополняющую еще одно бензольное кольцо;

R водород, С,-С4 алкил, С2-С/- алканоил, №-(С -С алкилкарбамоил или N,N-ди(С С)алкилкарбамоил s X - группа -СО- или -СН2-;

Rg независимо друг от друга, водород, C.j-Ј4-алкил или гидрокси- , ,}. алкил,

или их кислотйо-аддитивных солей, который заключается в том, что 2-амийо- бензотиазол формулы II:

Я

К4

где Rj, R$ и имеют указанные значения и R имеет приведенные для R2 значения, кроме водорода,

Суспендируют 68 г 4-сульфамойл- Ьензойной кислоты в 500 мл диметокси- этана, К суспензии прибавляют 50 мл тионилхлорида и кипятят с обратным холодильником 5 ч„ Отгоняют в вакууме диметоксиэтан, тионилхлорид и хлористый водород Остаток растворяют в 500 мл тетрагидрофурана. Прибавляют к полученному раствору 50 г 2-амийо 16-метокси-4,5i 7-триметилбензотиазола

РИДОМ формулы III:

С1-СОподвергают взаимодействию с хлорангйд- 40 и 10° ™ пиридина при охлаждении

раствора льдом, затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед/воду и затем экстрагируют этилацетатом в «в кислых условиях в присутствии соляной кислоты. Органическую фазу про-

где Ry и Rgимеют указанные значения,

в присутствии основания, образующийся

целевой продукт, где X означав -СО-,

мывают водой и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток перекристал- в случае необходимости подвергают вое- 50 лизовывают из метанола, в результате становлению алюмогидридом лития с по- | получают 4Т,1 г целевого соединения.

-ЯМР (дасо-dg): 2,24 (ЗН,с); 2,38 (ЗН,с) ; 2,52(ЗН,с); 3,63 (ЗН, с)| 7,49 (2Н,шир„с.); 7,89 (2Н,д, I 10 Гц); 8,20 (2Н,д,1 10 Гц);

лучением целевого продукта, где X означает -СН2, и/или целевой продукт, где Rt - метил, подвергают деметили- рованию под действием трехбромистого бора с получением целевого продукта, где Rfc - водород, и, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде vкислотно-аддитивной соли.

55

42,83 (1Н,шир.с).

Пример 2. Получение 6 меток- (4-сульфамоилбензиламино)-4,5, 7-триметилбензотиазола

5

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение о

В приведенных ниже примерах и таблицах в спектрах ПИР (Н-ЯМР) сигналы активного водорода, который мо- жет быть заменен D20 опущены,,

Пример 1,, Получение 6 меток- (4 сульфамоилбензамидо)-4,5,7- триметилбензотиаэола

25

СН30

Суспендируют 68 г 4-сульфамойл- Ьензойной кислоты в 500 мл диметокси- этана, К суспензии прибавляют 50 мл тионилхлорида и кипятят с обратным холодильником 5 ч„ Отгоняют в вакууме диметоксиэтан, тионилхлорид и хлористый водород Остаток растворяют в 500 мл тетрагидрофурана. Прибавляют к полученному раствору 50 г 2-амийо 6-метокси-4,5i 7-триметилбензотиазола

-ЯМР (дасо-dg): 2,24 (ЗН,с); 2,38 (ЗН,с) ; 2,52(ЗН,с); 3,63 (ЗН, с)| 7,49 (2Н,шир„с.); 7,89 (2Н,д, I 10 Гц); 8,20 (2Н,д,1 10 Гц);

42,83 (1Н,шир.с).

Пример 2. Получение 6 меток- (4-сульфамоилбензиламино)-4,5, 7-триметилбензотиазола

СН30

Суспендируют 38,7 г литийалюминйй гидрида в 1,2 л тетрагидрофурана К суспензии прибавляют при комнатной температуре 41,4 г 6-метокси 2-(4- сульфамоилбензамидо)-4, 5 7-триметйл бензотиазола при перемешивании,, Смес кипятят с обратным холодильником 40 мин, реакционную смесь охлаждают льдом, затем прибавляют воду0 Образовавшийся бельм осадок растворяют при добавлении концентрированной соляной кислоты. Прибавляют туда насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для установления рН на уровне 4-5, затем экстрагируют этилацета-

НО

он.

jЈ -:нн-сн

N

20,7 г 6-метокСи-2-(4-сулъфамоил- ,бензиламинб)4,5 -триметилбензотиазола суспендируют в 500 мл метилен- хлорида. Прибавляют к суспензии 200 мл i1M раствора трибромида бора в метилен- хлориде при перемешивании при комнатной температуре, затем 30 мин кипятят с обратным холодильником Дают реакционной смеси остыть, выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для нейтрализации и экстрагируют этилацетатомо Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным

- -NH- сн2 -О- so 2ян2 -на

Растворяют 19,5 г 6-гидрокси-2- (4-сульфа моилбензиламинб -4,5, 7-три-- метилбензотиазола в 2 л этанола при нагревании. Затем прибавляют этанол, содержащий в растворенном виде хло- : ристьш водород, и охлаждают. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, в результате получают 19,5 г целевого соединения в виде белых кристаллов. Т.пл. 210°С (разл„)„

о I

ян-сЧ7 У$о2ш2

томо Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния, затем отгоняют растворитель Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон/метанол, в результате получают 20,7 г целевого соединения„

Н-ЯМР (flMCO-dg),8; 2,14 (ЗН,с); 2,22 (ЗН,с); 2,34 (ЗН,с); 3,56 (ЗН,с); 4,58 (2Н,д,1 7 Гц); 7,23 (2Н, шир. с); 7,47 (2Н,д,1 10 Гц); 7,72 (2Н, д,1 10 Гц); 8,32 (1Н, шир.с, I 7 Гц).

Пример 3 Получение 6-гидрбк- си-2-(4-сульфамоилбензиламино)-4,5,7- триметилбензотиазола

Г

сульфатом магния Растворитель отгоняют и отфильтровывают полученные в результате кристаллы, получают 19,5 г целевого соединения

iH-ЯМР (),Ј: 2,13 (ЗН,с); 2,20 (ЗН,с); 2,36 (ЗН,с); 4,57 (2Н,д, Гц); 7,24 (2Н, шир.с); 7,50 (2Н,д,1 9 Гц); 7,74 (2Н,д,1 9 Гц); 8,84 (1Н, широс); 8,14 (1Н, шир,т, I 7 Гц) о

Пример40 Получение гидрохло- «рида 6-гидрокси -2-(4-сульфамилбён- зинамино)-4,5 7-триметилбензотиазола

50 IH-ЯМР (flMCO-dg),: 2,15 (ЗН,с); 2,20 (ЗН,с); 2,37 (ЗН,с); 4,84 (2Н, шир.с); 7,56 (2Н,д,1 9 Гц); 7,78 (2Н,д,1 9 Гц).

се Согласно методике примеров 1 - 3 получают соединения, представленные в табл. 1 - 4,

Пример фармакологического эксперимента .

Влияние на генерацию лейкотриена ) из кусочков легких морской

свинки. I.

Делают внутривенную инъекцию еьг

вороточного анти-яичного альбумина морской свинки (разбавление 1/10; 0,5 мл/100 г) самцу морской свинки Хартлей (300 - 350 г) для пассивной сенситизации (придания чувствитель- JIOCTH) . Спустя 16 18 ч после пассивной сенситизации удаляют кровь путем циркуляции раствора Тайрода и легкое удаляют Удаленное легкое разрезают на маленькие кусочки размером 1 мм х 1 мм х 1 мм при охлаждении легкого льдом Кусочки промывают и суспендируют 150 мг кусочков в 1,8 мл раствора Тайрода, затем1инкубируют 5 мин при 37°С. Прибавляют туда 3 мкМ

испытуемого соединения по изобретению затем инкубируют 10 мин Прибавляют туда раствор антигена (яичньй альбумин, конечная концентрация 10 мкг/мл) затем инкубируют еще 15 мин Смесь фильтруют через нейлоновую сетку Определяют в 100 мл фильтрата количейт- во лейкотриена fy(ЬТСЛ) с помощью ра- диоиммунного анализа Й2А, Kit).

Экспериментальные результаты

В табл«4 показан процент ингибиро- вания выделения лейкотриена C/j (LTC) каждым испытанным соединением.

Номер соединения в табл04 COOT- ветствует номеру соединения в примерах и табл. 1 - 30

Из приведенных в табл.4 результа - тов фармакологического эксперимента

R

а2н°з Й

В.4.

.

де R( , R 4, и независимо друг от 45 друга водород, галоген, См-С -акил или алканоил или два замес- тителя из R,, R и R4 присоединены к сосед- 50 ним атомам углерода бензольного кольца и представляют группу атомов, дополняющую еще одно бензольное коль- 55 цо;

водород, С алкил, С2-Су-алканоил, N-(C, -С алкил)карба

R to

20

, ,

I

731051 -8

видно, что соединения по изобретению ингибируют продуцирование лейкотрйе- на. Следовательно, соединения по избб ретению являются полезными как фарма- цевтические средства за счет их ак- тивнрсти ингибирования продуцирования лейкотриена, эффективными против болезней, которые вызываются лейкотрйе- нами, особенно астмы

Соединения по изобретению могут подавлять продуцирование лейкотриена благодаря ингибированию 5-липоксиге- назы и проявляют свое действие при оральном введении в случае модели астмы. Следовательно, соединения по изобретению являются особенно полезными как лекарственные и профилактические средства.

Кроме того, соединения по изобретению имеют низкую токсичность и высокую безопасность: они не показывают серьезной токсичности при единичном 25 оральном введении (300 мг/кг) на морских свинках (Хартлей, масса 300 -

350 г).

Следовательно, соединения по изббретению являются полезными в качестве лечебной композиции для ингибирования

15

30

продуцирования лейкотриена за счет ингибирования 5-липоксигеназы

Формула изобретения

35 Способ получения производных бен- зотиазола формулы

моил или NiN-flHtC -Cf- алкил)карб амоил; X - группа -СО- или Ry и Rg - независимо друг от друга водород, С, кил или гидрокси-С С - алкил,

их кислотно-аддитивных солей, личающийся тем, что 2 обензотиазол формулы

,

R4 S

91

.где Rj, Rj и R имеют указанные значе - ния, R имеет приведенные для Rg значения, кроме водорода, подвергают взаимодействию с хлорин- гидридом формулы

/R5

N«

8

где Ry и R имеют указанные значения, в присутствии основания, образующийся

3105110

целевой продукт, где X означает -СО-, в случае необходимости подвергают вбс- становлению алюмогидридом лития с получением целевого продукта, где X означает , и/или целевой продукт, где метил, подвергают деметили- рованию под действием трехбромистого бора с получением целевого продукта, IQ где R2 - водород, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли„

физияо-чимические характеристики бензотиазолов формулы

Rl

сн,

сн.

сн.

сн,

сн.

сн,

сн,

сн,

СН3

СН3

СН3.СН3

СН- /СН-, н

СН3СН3/

СН- Ш- в

п

сн,

сн.

сн,

сн.

н

в

Я

-СН2СНгОН-СНгСНгОН Гидрохяо- 222-225(ДМСО-dg),: 2,11 (ЗН,с); 2,20

n..n/1U «Ч . О 1А flu «Ч ч 11 ft.a

-СН2СН3

-СНгСН2ОН

-снгсйгон

-снгсн3

РИД

Свободное основание

Гидрохло- 210 РИД (разл.)

I

-СН2СНгОН Свободное 101-102 основание

Свободное 272-275 основание

-J ы

j. У } V л у I t у .л .у у ) 4, V

(ЗН,с); 2,36 (ЗН.с); 3,13 (4Н, т,1 6 Гц); 1,18 (4H.I 6 Гц); t,80 (2H,c); 7,56 (2H,d,I . 9 Гц); 7,71 (2Н,д,1 9 Гц)

(CDC1,),8: 1,09 (6Н,1 8 Гц); 2,19 (ЗН,с); 2,25 (ЗН.с); 2,4d ХЗН.с); 3,17 (1Н,кВ,1 - 8 Гц); 4,56 (2Н,с); 7,36 (2Н,1 « 9 Гц); 7,64 (2Н,д,1 9 Гц)

(ДМСО-d),S: 2,14 (ЗН,с); 2,18 (ЗН,с); 2,36 (ЗН.с); 2,78 (2Н, I - 7 Гц), 3,33(2Н,т,1 7 Гц). 5 4,56 (2Н,д,1 - 6 Гц), 7,50 (2Н,д, I - 9 Гц), 7,Ь8 (2Н,д,1 - 9 Гц)

(ДМСО-й6),У: 2,15 (ЗН,с),2,20

(3H,c)v 2,38 (ЗН,с); 4,81(2Н,

с); 7,56 (2Н,д,1 - 9 Гц);7,78 (2Н,д,1 - 9 Гц)

JJJMCO-d5),$: I,f6 (6Н,д,1 - 8 Гц); 1,28 (6Н,д,1 - 8 Гц); 3,20 - 3,70 (2Н,м); 4,90 (2Н,с); 7,28 (1Н,с); 7,61 (2Н,д,1 . 10Тц); 7,84 (2Н,д,1 - 10 Гц)

(ДМСО-е1в),$: 1,12 (бН.д, Я8 Гц); 1,26 (6Н,д,1 - 8 Гц); 3,10 (4H.I - 6 Гц); 3,30 - 3,60 (6Н,м) 4,58 (2Н,д,1 - 6 Гц); 6,98 (1Н,с) 7,48 (2Н,д,1 - 10 Гц); 7,70 (2Н, Д,1 - 10 Гц)

(ДМССЬ-а),: 4,76 (2H,cJ;,-70 (1Н,д,1 - 10 Гц, 3 Гц); 7,06 (1Н, Д,1 3 Гц); 7,20 (1Н,д,1 . 10 Гц); 7,54 (2Н,д,1 Ю Гц); 7,81 (2Н,д,1 - 10 Гц) .

гчз

СН3, СН3У

сн,

СН3, НО

:снсн,

сн.

сн,

сн сн сн-сн сн

СН3,

но

/

СН-.

СК3СН,

16

сн.

СН3

WmX }

СНз Т К2

он сн3ч

СНз-С- СН3Х

H-h

ri rtсн,

нСН,

сн,

Гидрохло- 168 «170 РИД

Свободное основание (разл.)

156-157

Свободное основание

ГидрохЛо- 218-220 РИД

(HMCO-ds),Ј: 1,24 (6Н,/-,,1 7 Гц); 2,13 (ЗН,с); 2,36 (ЗН.с); 3,30 (1Н,м):, 4,76 (2Н,с); 7,50 (2Н,д,1 10 Гц); 7,74 (2Н,д,1 10 Гц)

(ДНСО- Ј6),: 2,24 (6Н,с); 4,90 (2Н,о), 7,19 (1Н,с); 7,60 (2Н,д, I 10 Гц); 7,80 (2Н,д,1 10 Гц)

(ДМСО-а6),Ј: 1,34 (6Н,д,1 8 Гц); 3,5 - 3,7 (1Н,м), 4,65 (2Н, д,1 6 Гц), 7,2 - 7,4 (2Н,м), - 7,54 (2Н,д,1 10 Гц), 7,75 (2Н, д,1 10 Гц) 8,0 - 8,3 (2Н,м)

(ДМСО-с16),8-: 1,28 (ЗН,д,1 8 Гц), 2,14 (ЗН.с); 2,38 (ЗН,с); 4,58 (2Н,д,1 8 Гц); 5,08 (1Н,м); 7,48 (2Н,д,1 10 Гц); 7,76 (2Н,

д,1 10 Гц)

(ДМСО-dg),: 2,22 (ЗН.с),2,50

(ЗН.с); 2,72 ОН,с); 4,68(2Н,д,

I 8 Гц); 7,63 (2Н,д,1 10 Гц); 7,86 (2Н,д,1 10 Гц)

(flMCO-d6),: 1,94 (6Н,с); 2,02 (ЗН,с); 4,49 (2Н,д,1 7 Гц); 7,32 (2Н,д,1 10 Гц); 7,56 (2Н, д,1 10 Гц)

(ДМСО-dj),: 1,22 (9Н,с); 1,32 (ЗН,с); 4,58 (2Н,с); 7,6 - 7,9 (4Н,м)

-j

w

U1

Таблица2 4 нзико-химические характеристики бензотиазолов формулы

СН3

ДО л

1 П тт-СН-Ч J pV2 СН хтх 1Г

СНз

сн3чо сн3-ЈсСН3Х

Свободное основание

сн

СН,

ч

о

ш-4

Свободное основание

о

CHj-O-e- -снз, S

22 Гидрохло-

СН3Х

РИД

О

i-MH-(U

Свободное основание

24

З-СНз-КН-С

36-V237

(flMGO-d6),: 1,52 (9Н,с) 1,96 (ЗН,с); 2,01 (ЗН,с) 2,34 (ЗН.с); 4,58 (2Н.д. Гц); 7,46 (2Н,Д, Гц), 7,72 (2Н,д, Гц)

(flMCO-d6),ff: 1,30 (6Н,д, Гц); 2,00 (ЗН,с); 2,08 (ЗН,с); 2,38 (ЗН,с); 3,00 (1Н,м); 4,52 (2Н,д, Гц); 7,50 (2Н,д,1 .

10 Гц); 7,74 (2Н,д,1

10 Гц)

(),8: 2,06 (ЗН,с) 2,12 (ЗН,с); 2,11 (6H,c) 4,62 (2Н,с); 7,27 (2Н,д, 1 8, Гц); 7,98 (2Н,д,1 - «8 Гц); 7,42 (2Н,д,1 -10 Гц); 7,74 (2Н,д,1 10 Гц)

(flMCO-d6),5: 2,03 (ЗН,с); 2,22 (ЗН,с); 2,38 (ЗН,с); 2,92 (ЗН,с); 3,10 (ЗН,с); 4,81 (2Н,с); 7,56 (2Н,д, I 10 Гц); 7,80 (2Ц,д,1 10 Гц)

(flMGO d€),: 2,01 (ЗН,с); 2,08 (ЗН,с); 2,34 (ЗН,с); Z,63 (ЗН,д,1 4,5 Гц); 4,60 (2Н,д,1 6 Гц); 7,46

,(2Н,д,1 10 Гц); 7,70 (2Н,д,1 10 Гц)

(ДМСО- ф : 1,08 (ЗН,т, I Гц); 2,01 (ЗН,с); 2,08 (ЗН,с); 2,31 (ЗН,с); 3,04 (2Н,с); 4,60 (2Н,д,1 6 Гц); 7,44 (2Н,д,1 «10 Гц); 7,70 (2Н,д,1 10 Гц)

17

Физико-химические характеристики бензотиазолов

25С1

HO Jv$v

вг

26-tTf I ;

Hvl w .

jOC -TO-oi JBp 2

Соединение №

5

6

7

8

9

26

27

1731051 18

ТаблицаЗ

HC1

188A.290

142И45

142И45

p Hjj-HCl (разло)

(flMGO d6),,: 4,68 (2H,c), 7,36 (1H,c), 7,56 (2Н,д, I 10 Гц)

(ДМСО-д6),: 4,64 (2H,c), 7,44 (д,Ь 10 Гц), 7,50 (1Н,с)

(дмсо-а6),8:

4,44 (2Н,с), 6,50 (1Н,с), 7,41 (2Н,д, I 10 Гц), 7,73 (2Н,д, I 10 Гц)

Таблица4

Эффект ингибирования испытуемого соединения в дозе 3|UM, %

62

44 46 70 37 31 32