Способ получения 4,4-дифенилбутина-1 Советский патент 1992 года по МПК C07C15/50 C07C1/26 

Изобретение относится к органическому синтезу, а именно к способу получения 4,4-дифенилбутина-1, ключевого продукта в синтезе гидрохлорида 5,5-дифенил-1-диж- тиламино-2-пентина - фармакологически активного препарата с центральным Н-холинолитическим действием.

Известен способ получения 4,4-дифе- нилбутина-1 взаимодействием дифенилме- тана с амидом натрия в среде жидкого аммиака и диэтилового эфира и алкилирова- нием получающего при этом дифенилмети- да натрия бромистым пропаргилом в той же среде.

Известен способ синтеза 4,4-дифенил- бутина-1 путем металлирования дифенил- метана амидом натрия в среде жидкого аммиака и дизтилового эфира, последующего алкилирования образовавшегося дифе- нилметида натрия бромистым аллилом в той же среде, бромирования получающегося при этом 4,4-дифенилбутена-1 и дегидроброми- рования образующегося 4,4-дифенил-1,2- дибромбутана амидом натрия в ксилоле.

Недостатками этих способов являются использование взрыво- и пожароопасных щелочных металлов, Ј, также использование в качестве реагента и растворителя жидкого аммиака, что требует глубокого охлаждения

vj Ь сл

v

-А

4

и применения соответствующего специального холодильного и другого оборудования.

Наиболее близким к предлагаемому по достигаемому результату является способ получения 4,4-дифенилбутина-1, заключающийся в том, что дифенилметан металлиру- ют этиламидом лития в среде кипящего моноэтиламина и получающийся при этом дифенилметид лития обрабатывают аллил- галогенидом при (-15) - (-20)°С. Бензольный раствор образовавшегося промежуточно го 4,4-дифенилбутена-1 бромируют с получением 4,4-дифенил-1,2-дибромбутана и последний дегидробромируют этиламидом лития в среде бензола.

Недостатками известного способа, затрудняющими его применение в промышленности, являются использование высоко- токсичНого моноэтиламима с относительно низкой температурой кипения, что требует особых мер при использовании, хранении и транспортировке, применение взрыво- и пожароопасного щелочного металла, рабо та с которым требует специального апн эа турного оформления, использование с качестве сырья дифенилметана, не вь ; емого в промышленном масштабе, Крсг-г того, осуществление в производстве г г v дозирования зллилгалогенида при температуре (-15)-(-20)°С затруднено при использовании стандартных охлаждающих агентоя (рассолов).

Целью изобретения является упрощение технологического процесса получения 4,4-дифенилбутина-1.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 4,4-дифенил- бугина-1, заключающимся в том, что синтез промежуточного 4,4-дифенилбутена-1 (буте- на) ведут путем последовательного взаимо действия магния с хлористым аллилом (ХА) и образующегося продукта с бензгидрилх- лоридом (БГХ) при молярном соотношении БГХ:Мд:ХА, равном 1:{1,5-1,8):(1,8-2,1). в среде органического растворителя (диэти- ловый эфир или его смесь с гексаном, или бензолом, или толуолом, или ксилолом) при температуре кипения реакционной массы. Полученный бутен бромируют известным способом в среде бензола или галогенугле- водородов (хлороформ, четыреххлористый углерод) с использованием 10%-ного молярного избытка брома. Образовавшийся при этом 4,4-дифенил-1,2-дибромбутан (ДФДББ) дегидробромируют насыщенным водным раствором гидроокиси щелочного металла (предпочтительно гидроокиси калия), взятой в 10-20-кратном молярном избытке по отношению к ДФДББ, в присутствии катализатора межфазного переноса полиэтиленоксида со средней мол. м. от 300 до 400, взятого в количестве 10 мол.% по отношению к ДФДББ, в среде органического растворителя (бензол или толуол, или ксилол) при температуре кипения реакционной массы.

Отличительные признаки способа состоят в том, что получение 4,4-дифе- нилбутена-1 ведут методом последователь0 ного взаимодействия магния с хлористым аллилом и затем с бензгидрилхлоридом, а дегидробромирование 4,4-фенил-1,2-диб- ромбутана с образованием целевого продукта проводят водным раствором

5 гидроокиси щелочного металла методом межфазного катализа с использованием в качестве катализатора полиэтиленоксид.

Пример 1. В колбу загружают 32,0 г магниевой стружки (1,32 г-ат) и 500 мл сухо0 го диэтилового эфира При 20-25°С и перемешивании добавляют раствор 124,6 г хлористого аллила (1,58 моль в 100%-ном исчислении) в 500 мл сухого эфира Слие ведуг в течение 3.5-4 ч при температуре

5 массы 22-25°С. По окончании слива проводят выдержку при кипении в течение 30 (ин К суспензии аллилмагнийхпорида в эфире при температуре массы 30-34°С прибавляют раствор 188,3 г бензгидрилхлорида (0,88

0 моль в 100%-ном исчислении) в 500 мл бензола и выдерживают при температуре кипения реакционной массы в течение 3 ч. Охла дают реакционную смесь до 0-5°С и приливают 200 мл воды, а затем 200 мл

5 5%-ного раствора соляной кислоты Разделяют слои, нижний водный слой дважды экс- трагируют бензолом (по 250 мл). От объединенного эфирно-бензольного раствора бутенз отгоняют растворитель, к пол0 ученному остатку приливают 200 мл петролейного эфира и дают выдержку при перемешивании и температуре 10-15°С в течение 3 ч, Выделившийся осадок побочного симм. тетрафенилэтана отфильтровы5 вают, промывают на фильтре 50 мл охлажденного петролейного эфира. Отгоняют растворитель в вакууме, получают 151,7 г (129,0 г в 100%-ном исчислении, 0,62 моль) технического 4,4-дифенилбутена-1. Выход в

0 расчете на бензгидрилхлорид составляет 70,5%,

Полученный технический бутен загружают а колбу, заливают 250 мл бензола и при охлаждении добавляют 34,7 мл брома

5 (0,68 моль) с такой скоростью, чтобы температура в массе не превышала 10°С.

К водному раствору гидроокиси калия, полученному из 700 г (12,5 моль) гидроокиси калия и 500 мл воды, приливают 22,2 мл (0,062 моль) полиэтиленоксида-400 и смесь

нагревают до 70-75°С. При перемешивании к нагретой смеси добавляют полученный раствор 4,4-дифенил-1,2-дибромбутана в бензоле, при этом температура массы возрастает до 80-85°С (кипение). Смесь выдерживают при самоохлаждении и интенсивном перемешивании в течение 2 ч, Добавляют 800 мл воды, разделяют слои, водный слой экстрагируют 500 мл петролей- ного эфира. Экстракт присоединяют к бен- зольному слою, к нему дополнительно приливают 1,0л петролейного эфира. Выделившуюся при этом смолу отделяют, а полученный раствор 4,4-дифенилбутина-1 в смеси бензола и петролейного эфира про- мывают 230 мл воды и сушат 90 г CaCia. Отгоняют растворитель, получают 161,6 г технического бутина с содержанием основного вещества 51,6%. В качестве примесей в техническом продукте содержатся 4,4- дифенил-2-бромбутен-1, дифен ил метан, дифенилэллилкарбинол и ряд неидентифицированных примесей. Выход в расчете на бутен составляет 65,37о. а на БГХ - 46,0%.

Полученный технический 4,4-дифенил- бутии-1 может б.1ть использован в синтезе гидрохлорида 5,5-дифенил- i-диэтиламино- 2-пентина без дополнительной очистки, выход последнего на бутин составляет более 92%. Содержащиеся в техническом бутине примеси не претерпевают изменений в процессе, легко отделяются и не влияют на качество продукта.

При необходимости очистки технический бутин перекристаллизовывают из гексана или петролейного эфира е соотношении 1:2, потери при перекристаллизации - не более 10%. Получают чистый кристаллический 4,4-дифенилбутин-1 с содержанием основного вещества не менее 97%,т.пл. 73-74°С.

ИК- и ПМР-спектр полученного предлагаемым способом 4,4-дифенилбутина-1 полностью идентичны спектрам синтезированного известным способом образца.

Остальные примеры, отражающие варианты выполнения способа, представлены в таблице.

Таким образом,, предлагаемый способ позволяет значительно упростить техноло- гию производства за счет исключения из процесса щелочного металла и моноэтила- мина, использование которых в промышленности избегают вследствие их отрицательных специфических свойств. Кроме того, взамен деф/н. /тнсго дифекил- метана в качестве исходник ырья применяют бензгидрилхлорид. являющийся полупродуктом в производстве лекарственного препарата Димедрол.

Формула изобретения 1. Способ получения 4,4-дифенил- бутина-1, включающий получение промежуточного 4,4-дифенилбутена-1. его бромирование в среде органического растворителя с получением 4,4-дифенил-1,2- дибромбутана и дегидробромирование последнего щелочным агентом в среде органического растворителя, отличающий- с я тем, что, с целью упрощения технологии процесса, получение 4,4-дифенилбутена-1 ведут путем взаимодействия, предварительно полученного из магния и хлористого аллила аллилмагнийхлорида с бензгидрилхлоридом в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной массы, в качестве щелочного агента на стадии дегидробромирования 4,4- дифенил-1,2-дибромбутана используют насыщенный водный раствор гидроокиси щелочного металла и процесс дегидробромирования проводят в присутствии катализатора межфазного переноса полиэтиленоксида со средней мол. м. 300- 400 и органического раствори еля при температуре кипения реакционной массы.

2.Способ по п. 1.отличающийся тем, что в качестве органического растворителя на стадии получения 4,4-дифенилбуте- на-1 используют диэтиловый эфир или его смесь с гексаном, или бензолом, или толуолом, или ксилолом.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающий- с я тем, что на стадии получения 4,4-дифе- нилбутена-1 бензгидрилхлорид, магний и хлористый аллил берут из расчета молярного соотношения 1:{1,5-1,8):(1,8-2.-1) соответственно.

4.Способ по п. 1,отличающийся тем, что на стадии дегидробромирования в качестве органического растворителя используют бензол или толуол, или ксилол.

5.Способ по пп. 1 и 4, о т л и ч а ю щ и й- о я тем, что в качестве гидроокиси щелочного металла используют гидроокись калия, взятую в 10-20-кратном молярном избытке по отношению к 4,4-дифенил-1,2-дибромбу- тану.

6.Способ по пп. 1, 4 и 5, отличающий с я тем, что катализатор межфазного переноса берут в количестве 10 мол.% по отношению к 4,4-дифенил-1,2-дибромбу- тану.

Примечание. Е примерах 2-k и 7 процесс проводят по примеру 1, но процедура выполнения способа в примерах 5 п 6 состоит в том, что ДФДПБ выделяют путем отгонки растворителя,после , чего растворяют в толуоле или о-ксилоле; в примере 7 катализатор дегидробромирова- ния - полиэтиленоксид 300 в остальных примерах - полиэтиленоксид- ОО.

Использование: исходный продукт для синтеза гидрохлорида 5,5-ди(фенил)-1- ди(этиламино)-2-пентина - препарата с центральным Н-холинолитическим действием. Сущность изобретения: продукт: 4,4-ди- фенилбутин-1, БФ Ci6Hi4. Получают в 3 стадии. I стадия: реагент 1: аллилмагнийх- лорид, получают непосредственно перед синтезом из Mg-стружки и хлористого злли- ла (ХА); реагент 2: бенз(гидрил)хлорид (БГХ). Условия: кипение реакционной смеси, растворитель: диэтиловый эфир, или его смесь с гексаном, или бензолом, или толуолом, или ксилолом. Молярное соотношение БГХ: Мд : ХА 1 :(1,5-1,8):(1,8-2,1). Продукт I стадии: 4,4- дифенилбутен-1. БФ CieHie, выход70,5% на БГХ. II стадия: реагент 1: 4,4-ди фенилбутек- 1; реагент 2: бром. Условия: t не выше 10°С, растворитель: бензол. Продукт II стадии: 4,4-дифенил-1,2-диболмбутан (ДФДББ), БФ С1бН1бВг2. Ill стадия: реагент 1: ДФДББ; реагент 2: насыщенный водный раствор гид- рокси щелочного металла, например КОН. Условия: кипение реакционной смеси, 10- 20-кратный избыток КОН на ДФДББ, растворитель: бензол, или толуол, или ксилол. Катализатор: полиэтиленоксид, мол. м. 300-400, 10 % на ДФББ.53.П.Ф-ЛЫ, 1 табл. сл С