Способ получения тетрагидроимидазо-(1,4)-бензодиазепин-12-онов, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или их стереохимически изомерных форм Советский патент 1992 года по МПК C07D487/04 C07D487/06 A61K31/55 

VN-f R,

Изобретение касается производных бензодиазепинонов, в частности пол- , учения соединений общей ф-лы: R. C C-C-N-CR3H4 HC CH-C-CH2-NR CHRгде Ri Ст-Се-алкил, Сз Сб-алкенил, Сз-Се- алкинил, Ci-Ce-алкил. замещенный фенилом или Сз-Се-циклоалкилом, R2 Н, СНз; R3 - Н, СНз; R4 Н, гидроксиметил, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или их стереоизомер- ных форм, обладающих противовирусной активностью, и может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией конденсации соответствующего 9-амино- 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепина с выделяющим карбонильную группу реагентом ф-лы: Z-C(O)-Z, где Z-легко отщепляемая группа (при необходимости в среде инертного растворителя), в присутствии основания. При необходимости полученный продукт подвергают гидрированию в инертном растворителе в присутствии металлического катализатора в атмосфере водорода. Полученный, продукт далее алкилируют (введение Ri) с помощью Ri-W (где W - реактивно-отщепляемая группа) в среде инертного растворителя в присутствии ос- но.вания и при необходимости иодидной соли При использовании соединения с RA - Н ведут N-алкилирование с использованием формальдегида с получением R4 НО-СНа. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли, или изомерной формы. В сравнении со структурным аналогом целевые вещества более активны и менее токсичны (селективность CDso/EDso 2-65. против 0,4). 2 табл. Ё 2 00 о -N 41 со

Изобретение относится к способу получения новых тетрагидроимидазо- (1,4)бензодиазепин-2-онов общей формулы

V

или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или стереохимиче- ски изомерных форм, где RI - Сч-Св-алкил; Сз-Се-алкенид; Сз-Се-алкинил; Ci-Ce-ал- кил; замещенный фенилом или Сз Се-цик- лоалкилом;

R2 водород или метил;

Вз - водород или метил;

R4 - водород или гидроксиметил, обладающих противовирусной активностью,

Известен 4,9-дибром-6-(4-метил-1-пи- п е рази нил)-бензо Ь -пирроло 3,2,1-j, (1,4)-бензодиазепин, также проявляющий противовирусную активность.

Цель изобретения - получение новых производных 1,4-бензодиазепина, обладающих большей активностью и низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы (I), который заключается в том, что 9-амино- 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепин общей формулы

Тй.л

где Ri, RZ, Ra и R4 имеют указанные значения,

конденсируют с выделяющим карбонильную группу реагентом формулы

Z-C(0)-Z

где Z - легко отщепляемая группа, при необходимости в реакционно инертном растворителе и в присутствии основания и в случае необходимости полученный целевой продуктО

V4-f R3

- -R2

-N

Хсн2-с6н5

где R2, RS и R4 имеют указанные значения, подвергают гидрированию в реакционно инертном растворителе в присутствии металлического катализатора и в атмосфере водорода с получением соединения общей формулы О

с последующим его N-алкилированием реагентом формулы

0

Ri - W(IV)

где W - реактивная отщепляемая группа;

RI - имеет указанные значения, в реакционно инертном растворителе в присутствии основания и при необходимости соли йодида с получением целевого соединения общей формулы О

R3

to-

Чг

1

или в случае необходимости подвергают N- алкилированию целевой продукт общей формулыQ

HN-

N5

где R4 - водород;

Ri, R2 и RS имеют указанные значения, с использованием формальдегида с получением целевого продукта формулы Q

HO-CHjTN-f R

М- VR2 N

где Ri, R2 и R3 имеют указанные значения,

с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или превращэют его в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соединений формулы (I) кислотой и/или получают стереохимически изомерные формы целевого продукта.

Получение промежуточных соединений. П р и м е р 1.

Раствор 2,6 г метил-2:бром-3-нитробен- зоата, 1,75 г М-(2-амино-1-метил) золметанамина и 1,06 г карбоната натрия в

8 г 1-бутанола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 30 мин. Растворитель выпаривают. В остаток добавляют 20 г воды. Продукт дважды экстрагируют при помощи 30 г трихлорметана. Соединенные

электроды сушат, фильтруют и выпаривают. Из маслянистого свободного основания хлоргидратную соль получают известным способом. Соль отделяют фильтрацией, промывают 2-пропанолом и сушат.

Получают 3,4 (89,5%) хлоргидрата ме- тил-3-нитро-2-/ 2-метил-2-{{фенилметил) мино -этил амино/бензоата, т.пл. 204°С (промежуточное соединение 1).

Смесь промежуточного соединения 1 в количестве 3,8 г, 15 г 2н. раствора гидрата

окиси-натрия и 4 г 2-пропэн1ола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 1 ч. В кипящую реакционную смесь добавляют раствор 3 г концентрированной хлористоводородной кислоты и 5 г воды, После охлаждения продукт осаждают, отделяют фильтрацией, промывают водой и подвергают рекристаллизации из 80 г ледяной уксусной кислоты.

Получают 3 г (82%) 3-нитро-2-(/{{( нилметил)аминоЗ-2-метил }этил/амино)бен- зойной кислоты, т.пл. 227°С (промежуточное соединение 2),

Смесь промежуточного соединения 2 в количестве 189,3 г, 400 г тионилхлорида и 400 г метилбензола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, а остаток переносят в 600 г метилбензола Обрабатывают раствором кислого карбоната натрия Отделившийся органический слой сушат над безводным карбонатом натрия, фильтруют и концентрируют до объема примерно 500 мл. После выдерживания при комнатной температуре продукт частично осаждают. Его отделяют фильтрацией (фильтрат отделяют), промывают последовательно 2-про- панолом и 1,1 -оксибисэтаном и сушат, в результате чего получают первую фракцию из 123,5 г сырого 2,3,4,5-тетрагидро-З-ме- тил-9-нитро-4-(фенилметил)-1Н-1,4-бензод иазепин-5-она. Из маточного раствора рас-г творитель выпаривают Остаток растворяют в 160 мл кипящего 2-пропанола и кристаллизуют при комнатной температуре. Осажденный продукт фильтруют, промывают последовательно 2-пропанолом и 1,1 -оксибисэтаном и сушат, в результате чего получают вторую менее чистую фракцию 28 г 2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-9-нитро-4-(фен ил-метил)-1 Н-1,4-бензодиазепин-5-она. Обе сырые фракции подвергают рекристаллизации из этанола

Получают 137 г (85%) 2,3,4,5-тетрагид- ро-3-метил-9-нитро-4-(фенилметил)1 Н-1,4- бензодиазепин-5-она,т.пл 125°С (промежуточное соединение 3)

В перемешиваемую и дефлегмируемую суспензию 14 г алюминий гидрида лития в 40 г бензола и 50 г тетрагидрофурана добавляют раствор 20,2 г промежуточного соединения 3 в 200 г тетрагидрофурана, перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают в измельченном льду и разделяют при помощи последовательных добавлений воды, 15%-ного раствора гидрата окиси натрия и снова воды Неорганический материал отделяют фильтрацией, фильтрат

выпаривают. В остаток добавляют 40 г метилбензола, этот раствор выпаривают до сухого состояния

Получают 19,8 г (87,6%)9-амино-2,3,4,5- 5 тетрагидро-3-метил-4-(фенилметил)-1 Н-1,4 -бензодиазепин-5-она в виде красного маслянистого остатка, который используют без дальнейшей очистки (промежуточное соеди нение 4).

0 Пример2

В перемешиваемую и охлаждаемую f-12°C) смесь 9,10 г 2-амино-З-нитробензой ной кислоты, 6,95 г хлоргидрата метил(1)-2-аминопропаноата, 13,50 г гидра5 та 1-окси-1Н-бензотриазола и 180 г тетрагидрофурана добавляют 5,05 г 4-метилморфолина в атмосфере аргона После перемешивания в течение 5 мин в смесь добавляют 1030 г М,М-метантетраил0 бис циклогексанамина Спустя 55ч смеси

дают возможность нагреться до комнатной

температуры и перемешивают еще 16 ч

Смесь охлаждают в течение 30 мин до 0°С

а затем фильтруют Фильтрат концентриру5 ют при пониженном давлении, а остаток разделяют между 225 г этилацетата и 250 г насыщенного раствора кислого карбоната натрия. Отделившийся органический слой промывают 100 ч. насыщенного раствора

0 кислого карбоната натрия , сушат фильтруют и концентрируют под вакуумом

Получают 13,08 г (97,9% (-)-метил-(5)-2- (2-амино-3-нитробензоил)амино пропаноата, т.пл 132,9°С (промежуточное соединение 5)

5 Смесь 12,58 г промежуточного соединения 5 и 160 г этанола подвергают гидрогенизации в аппарате Парра при давлении 3 -10 Па и комнатной температуре с 3,50 г палладия на древесном угле в качестве ка0 тализатора (10%) в течение 4 ч Катализатор отделяют фильтрацией на диатомовой земле и фильтрат концентрируют при пониженном давлении Маслянистый остаток помещают в масляную ванну при 150°С при

5 давлении 3,3- 103 Па Температуру поддерживают на уровне 200°С в течение 40 мин при перемешивании. После охлаждения осажденный продукт отделяют и растирают с 12 г этанола. Продукт отделяют фильтра0 цией, промывают небольшим количеством

холодного этанола и 1,1-оксибисэтана и сушат,в результате чего получают 5,58 г

(57,7%) (+)-(5)-9-амино-2,3-дигидро-3-метил, 1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-(4Н)-диона (про5 межуточное соединение 6)

Примерз

В перемешиваемый раствор 11,32 г N,N метантетраилбис(циклогексанамина) в 45 г

тетрагидрофурана добавляют сначяла раствор 10 г 2-амино-З-нитробензойной кислоты и 7Д2 г гидрата 1-окси-1Н-бензотриазола в 180 г тетрагидрофурана, а затем раствор 5,5 г4-метилморфолина в 45 г тетрагидрофурана, В полученную таким образом смесь добавляют раствор 6 г хлоргидрата 1 -амино- 2-пропанона в 47 г N.N-диметилформамида, перемешивают 22 ч в атмосфере азота. Добавляют дополнительно 1,5 г хлоргидрата 1-амино-2-пропанона и 1,4ч.4-метилморфо- лина, Такое же количество этих продуктов добавляют после перемешивания в течение 24 ч. После достижения общего времени реакции 3 дня реакционную смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане, а органический слой промывают последовательно дважды водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия и раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из этанола.

Получают 8,34 г (63,9%) 2-амино-З-нмт- po-N (2-оксопропил)-бёнзамида (промежуточное соединение 7)

Смесь 7,2 г промежуточного соединения 7 и 120 г этанола подвергают гидрогенизации в аппарате Парра при давлении 3,5 -105 Па с 1,7 г 10%-ного палладия на древесном угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода, катализатор отделяют фильтрацией на диатомовой земле, промывают дих- лорметаном, фильтрат концентрируют.

Получают 5,5 г (96,9%) 9-амино-3,4-ди- гидро-2-метил-5Н-1,4-бензодиазепин-5-она (промежуточное соединение 8).

Получение конечных соединений П р и м е р 4 Смесь 19,8 г промежуточного соединения 4 и 7,2 г мочевины нагревают до 210-220°С до образования пены и прекращения выделения газообразного аммиака (примерно 10 мин), Реакционную смесь охлаждают до примерно 100°С и кипятят с 120 г 1 н раствора хлористоводород- ной кислоты Раствор декантируют с маслянистого остатка, обрабатывают активированным древесным углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают и подщелачивают гидратом окиси аммония Продукт экстрагируют один раз 75 г трихлорметана и один раз 150 г трихлорметана. Соединенные экстракты сушат и выпаривают Остаток растирают в 24 г 2-пропанола, фильтруют и подвергают рекристаллизации из этанола, а затем из 4-метил-2-пентанона

Получают 2,5 г (11,5%) 4,5,6,7-тетрагид- ро-5-метил-6-(фенилметил)имидазо- 4,5,1- (1,4)- бензодиазепин-2(1 Н)-она, т пл 205°С (соединение 1)

П р и м е р 5 Смесь соединения 1 в

количестве 8 г, 1 г 10%-ного палладия на древесном угле в качестве катализатора в 80 г ледяной уксусной кислоты подвергают гидрогенизации при температуре примерно 38°С. После поглощения рассчетного количества водорода катализатор отделяют фильтрацией, уксусную кислоту выпаривают. Остаток растворяют в 75 г воды, раствор

0 подщелачивают при помощи 30 г концентрированного раствора гидрата окиси аммония, Продукт кристаллизуют при комнатной температуре, отделяют фильтрацией, промывают водой и подвергают рекристаллиза5 ции из 20 г 2-пропанола.

Получают 3,7 г (66,8 %) 4,5,6,7-тетрагидро- 5-метилимидазо 4,5,(1,4)-бензодиазепи - н-2(1Н)-она, т.пл. 190,5°С (соединение 2). П р и м е р 6 При 25°С в потоке аргона

0 5,0 г промежуточного соединения 6 добавляют в суспензию 5,55 г алюмогидрата лития в 154,5 г 1,4-диоксана. Реакционную смесь подвергают дефлегмации 5 ч. После охлаждения до 10°С последовательно до5 бавляют 5,55 г воды, 9,16 г 15%-ного рас твора гидрата окиси натрия и 16,65гводы,

перемешивают 2 ч, а затем фильтруют.

Осадок последовательно промывают 178 г

горячего тетрагидрофурана и 133 г дихлор0 метана. Соединенные фильтраты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток сливают в раствор 7,36 г тиоморфолина в 133 г дих- лорметана. Смесь добавляют в раствор 4,82 г трихлорметилхлорформиата в 160 г дихлор5 метана в течение 15 мин при температуре 0°С и в потоке аргона. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют выпариванием. В оста0 ток добавляют 70 г водного раствора 1,4-диоксана (15%) и смесь нагревают в паровой бане в потоке азота в течение 45 мин, охлаждают и экстрагируют дихлорме- таном (2 х 66,5 г). Водный слой фильтруют и

5 подщелачивают концентрированным гидратом окиси аммония. Осадок отделяют фильтрацией, промывают небольшим количеством холодной воды, сушат и растирают дважды 6,24 г 2-пропанола,

0 Получают 1,59 г (32,1%) (+)-(S)-4,5,6,7- тетрагидро-5-метилимидазо 4,5,(1,4)б- ензодиазепин- 2(1 Н)-она, т пл 206,5°С (соединение 3).

Пример. Раствор соединения 2 в

5 количестве 6, 5, 4,65 г З-бром-2-пропена, 3,85 г N.N-диэтилэтанамина и нескольких кристаллов иодида калия в 80 г 1-бутанола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 15 ч, Растворитель выпаривают. В остаток добавляют 100 мл воды и продукт

экстрагируют дважды трихлорметаном Со- единенйые экстракты сушат и выпаривают, Остаток растирают в 160 г горячего 2, сибиспропана, кипятят с активированным древесным углем, фильтруют, а фильтрат концентрируют. Продукт подвергают очистке через соль оксалата известным способом, при этом получают свободное основание. Последнее сначала кристаллизуют из 20 г 2,2 -оксибиспропана, а затем из 12 г 2-пропанола. Получают 2,5 г (32,1%) 4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(2-лропенил)- имидазо 4,5, (1,4)бензодиазепин- 1(Ц-))-она, т.пл. 138°С (соединение 4).

Примерв. В перемешиваемый раствор соединения 2 в количестве 1,0 г 0,816 г иодида калия и 0,782 г карбоната натрия в 56,4 г М,М-диметилформамида по каплям добавляют раствор 0,88 г 4-бром-2-метил-1- бутена в 14 г М,М-диметилформамида. После перемешивания в течение 22,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют под вакуумом при 70°С. Остаток распределяют дважды между 130 г дихлорметана и 100 г смеси воды и насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия (50:50 по объему). Соединенные водные слои экстрагируют 78 г дихлорметана. Дихлорметановые слои соединяют и экстрагируют 100 г насыщенного раствора хлорида натрия. Этот экстракт сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом при 40°С. Остаток кристаллизуют дважды из 16 г ацетонитрила, охлаждают 45 мин до 0-5°С. Кристаллизованный продукт отделяют фильтрацией, промывают 4 г холодного (0-5°С) ацетонитрила и сушат в течение ночи под вакуумом при 78°С.

Получают 0,805 г (60,3%) (+)-4,5.6,7-тет- рагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)ими- ,5,1- (1,4)-бензодиазепин-2(1 Н)- она, т.пл. 158,0°С (соединение 5).

П р и м е р, 9. В перемешиваемый и охлажденный (0°С) раствор соединения 2 в

Количестве 1 г, 1,33 г 1-окси-1Н-бензотриазола и 23,5 г М,М-диметилформамида добавляют 0,29 г ледяной уксусной кислоты в потоке аргона. После перемешивания в течение 5 мин при 0°С добавляют 1,02 г N.N-метантет- рабис(циклогексанамина). Перемешивание продолжают 1,5 ч при 0°С и 2 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до 0°С за 1 ч, а затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при помощи выпаривания, а.остаток переносят в насыщенный раствор кислого карбоната натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают последовательно водным 2н. раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором кислого карбоната

натрия, сушат, фильтруют и выпаривают Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны (силикэ- гель;дихлорметан - метанол 97,5:2,5). Элю- 5 ент чистой фракции выпаривают, а остаток кристаллизуют из метанола. Продукт сушат в течение ночи под вакуумом при 82°С.

Получают 0,48 г (39,9%) 6-ацетил-4,5,6,7- тетрагидро-5-метилимидазо 4,5,(1,4)0 бензодиазепин-2(1Н)-она, т.пл. 249,3°С (соединение 6).

ПримерЮ.

Смесь 4,2 г 4,5,6,7-тетрагидро-б-(фе- нилметил)-имидазо 4,5,(1,4 бензодиазе5 пин-2(1Н)-она монохлорида (соединение 7), 10ч. уксусного ангидрида и 10 г ледяной уксусной кислоты перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. В остаток добавляют

0 раствор гидрата окиси аммония, охлаждая одновременно в ледяной ванне, а продукт экстрагируют три раза .75 г трихлорметана. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток встряхивают

5 в 40 г метанола, фильтруют снова и подвергают рекристаллизации три раза из 20 г 2- метоксиэтанола.

Получают2,5 г 1-ацетил-&-(фенилметил)- 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5,(1,4J0 бензодиазепин-2(1Н)-она, т.пл. 168-173°С (соединение 8).

П р и м е р 11. Смесь 5,6 г монохлорида 4,5,6,7-тетрагидро:-6-(фенилметил)-имидаз- ,5,(1,4)- бензодиазепин-2(1 Н)-она

5 (соединение 7), 1,05 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в 64 г метилбензола перемешивают до прекращения выделения водорода. Затем ее перемешивают при дефлегмации в течение 30 мин. Слой метил0 бензола выпаривают. В остаток добавляют раствор 3,4 г метилиодида в 40 г М,М-диме- тилформамида. Все это перемешивают в течение 1 ч без нагревания, а затем 15 мин при 50°С, №,М-диметилформамид выпаривают.

5 В остаток добавляют 50 мл воды и продукт экстрагируют дважды 75 г трихлорметана. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 30 г раствора хлористоводородной кислоты и 30 г

0 воды. Этот раствор промывают 50 г дигрои- на и обрабатывают активированным древесным углем. Раствор подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют дважды 40 гметилбензола, Соединен5 ные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают, Из маслянистого свободного основания соль оксалата получают известным способом. Сырую соль отделяют фильтрацией, подвергают рекристаллизации из метанола и сушат

Получают 2,7 г оксалэта 6-бензил- 4,5,6,7-тетрагидро-1-метилимидазо 4,5,1- (1,4)- бензодиазепин-2(1 Н)-она, т.пл. 200-202,5°С (соединение 9).

П ри ме р 12. Смесь4 г4,5,6,7-тетрагид- ро-6-(2-фенилэтил)-имидазо- 4,5,1-jkHl,4)- бензодиазепин-2(1Н)-она (соединение 10), 10 г 40%-ного раствора формальдегида в воде и 40 г 2-пропанола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 16 ч. Растворитель выпаривают. В остаток добавляют 20 г 4-метил-2-пентанона и последний выпаривают снова. Остаток растворяют в 40 г 2-пропанола. В раствор добавляют избыток 2-пропанола, насыщенного газообразным хлористым водородом. Осажденный продукт отделяют фильтрацией, сушат и подвергают рекристаллизации из 25 г воды.

Получают 3,7 г хлоргидрата 4,5,6,7-тет- рагидро-1-(оксиметил)-6-(2-фенилэтил)-ими- дазо 4,5,(1,4)-бензодиазепин-2(1 Н)- она, т.пл, 217,5°С (соединение 11).

В табл. 1 приведены физические данные полученных соединений.

Соединения формулы (I) обладают противовирусной и, в частности, противоретро- вирусной активностью.

Противовирусные, в частности проти- воретровирусные и особенно противо-ЧВИ- свойства соединений формулы (I), позволяют использовать их в качестве противовирусных хемотерапевтических агентов с целью профилактики или лечения теплокровных животных, страдающих вирусной инфекцией.

Противоретровирусная активность и цитотоксичность соединений формулы (I) могут быть определены с использованием ин витро анти-(ЧВИ)-эналитической системы, 50%-ную противовирусную эффективную дозу (ЭДбо), /и г/мл) определяют с использованием анализа цитопатического действия (ЦПД), который основан на жизнеспособности клетки, определяемой при помощи процедуры исключения трипановой голубой окраски. 50%-ную цитотоксичную дозу (CDso, /л г/мл) анализируют при помощи ложного инфицирования клеток МТ-4. Для предлагаемых соединений установлено, что CDso изменяется в области от 165 до 250 /г г/мл,-a EDso от 8 до 22 ц г/мл. Ни атарактическое, ни седативное действие не обнаружено.

Лечение вирусных заболеваний у теплокровных животных, страдающих вирусными заболеваниями, возможно, путем применения эффективного противовирусного количества соединения формулы (I), его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли присоединения кислоты или сте- реоизомерной формы, Эффективное количество изменяется от 0,1 до 200 мг/кг веса тела, в частности от 1 до 50 мг/кг веса тела.

Предпочтительным применять необходимую дозу в виде двух, трех, четырех или более поддоз через соответствующие интервалы времени в течение дня. Поддозы могут быть представлены в форме едини чных доз, например, содержащие от 1 до 1000 мг, в частности от 5 до 200 мг, активного ингредиента на форму единичной дозы.

Известное соединение с 4,9-дибром-6- (4-метил-1-пиперазинил)-бензо(в)-пирроло- ,

3,2, (1,4)-бензодиазепин (НР-370), не обладает антивирусными свойствами, какие демонстрируют предлагаемые соединения, эффективная доза (EDso) известного соединения выше, чем цитотоксичная доза (CDso),

т е соединение убивает клетки прежде, чем начинает их лечить,

Относительную безопасность предлагаемых соединений устанавливают по соотношению цитотоксичной дозы к эффективной,

т.е. по индексу селективности:

SI CDgo/EDso.

Сравнительные биологические данные. Индекс селективности SI показывает относительную эффективность предлагаемых соединений в качестве антиретровирусного лекарства (см, табл. 2).

Таким образом, предлагаемые соедине- ния обладают выраженной ретровирусной активностью и меньшей токсичностью, чем известный структурный аналог, Формула изобретения Способ получения тетрагидроимидазо- (1,4)-бензодиазепин-2-онов общей формулы

(О

о

где RI - Ci-Сз-алкил, СЗ-Се-алкенил Ct-Ce- алкинил, Ci-Сб-алкил, замещенный фенилом или Сз Сб-циклоалкилом;

R2 - водород или метил;

Рз - водород или метил;

- водород или гидроксиметил, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или их стереохими- чески изомерных форм, отличающий- с я тем, что 9-амино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,4-бензодиазепин общей формулы

R4-NHH л

где RI, R2, Ra и R4 имеют указанные значения,

конденсируют с выделяющим карбонильную группу реагентом формулы

Z-C(0)-Zгде Z - легко отщепляемая группа, при необходимости в реакционно инертном растворителе и в присутствии основания и в случае необходимости полученный целевой продукт общей формулы

CH2-C6H5 где R2, RS и RA имеют указанные значения, подвергают гидрированию в реакционно инертном растворителе в присутствии металлического катализатора и в атмосфере водорода с получением соединения общей формулы

с последующим его N-алкилированием реагентом формулы

R1-W, где W - реактивная отщепляемая группа,

10

(CHJ,CfiH

г г ьп510

15

0

5

0

5

RI имеет указанные значения, в реакционно инертном растворителе в присутствии основания и при необходимости соли йодида с получением целевого соединения общей формулы

R TN--f D

3 kX VR

V I N-vp К1

или в случае необходимости подвергают N- алкилированию целевой продукт общей формулыО

HN-f R

r v-N-f J

СЦ«.

4Ri

где R-i - водород;

RI, Ra и Ra имеют указанные значения, с использованием формальдегида с получением целевого продукта общей формулы

но-снг-N-Y° R (

--N г

где RI, R2 и Ra имеют указанные значения,

с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или превращают его -в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соединения общей формулы (I) кислотой и/или получают стереохими- чески изомерные формы целевого продукта.

оТа6лица1

200-202,5°С т„пл.1б5,5°С ,

Продолжение табл.1

17

1748647

18 Таблица 2