Способ получения N-(2,4-диметилфенил)- N @ -метилформамидина Советский патент 1992 года по МПК C07C257/12 

Изобретение относится к области ами- динов, а именно к усовершенствованному способу получения Ы-(2,4-диметилфенил)-Г4- -метилформамидина формулы:

CH3- -N CHNHCH3 (I), СИ

являющегося полупродуктом в синтезе биологически активных веществ.

Известен способ получения соединения формулы (I) взаимодействием N-метилфор- мамида с 2,4-диметиланилином и п-толуол- сульфохлоридом по следующей схеме:

2,4 - МеаСбНзМНа HCI + МеМНСНО +

+п-МеСбН4502С -() где Me СНз.

Однако выход целевого продукта недостаточно высок (48%).

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения М-(2,4-диметил- фенил)-М-метилформамидина с использованиемN-метилформамидаи2,4-диметиланилинё, N-метилформамид конденсируют с 2,4-диметиланилином пйц действием галоидзамещенного фосфорного соединения в среде хлорированного углевб- дорода при молярном соотношении 2,4-ди- метиланилина, галоидзамещенного фосфорного соединения и N-метилформамида, равном 1:(0,25-0,8):(1-1.8)Установлено, что использование хлорированных углеводородов (хлороформа, дихлорэтана, хлорбензола) в этом процессе существенно увеличивает выход амидина (I). Это обусловлено тем. что комплексы 2,4-ди- метиланилина с галоидзамещенными фосфорными соединениями значительно лучше растворимы в хлорированных углеводородах. В указанных условиях N-метилформамид конденсируется с 2,4-диметиланилинином в широком диапазоне температур (от комнатной до температуры кипения растворителя).

Пример 1. К раствору 11,8 г (11,7 мл, 0,20 моль) N-метилформамида в 12,0 мл тоз

IS

луолз при охлаждении водой прибавляют по каплям при размешивании 30,6 г (18,3 мл. 0,2 моль) хлорокиси фосфора с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 30°С. После этого смесь размешивают 2 ч при комнатной температуре, обрабатывают по каплям 24,2 г (25,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина и нагревают 5 ч при 60-70°С при интенсивном перемешивании. Далее реакционную массу охлаждают и об- рабагывают при охлаждении 150 мл воды. Нижний слой отделяют, а органический экстрагируют дважды по 50 мл воды. Объединенные водные вытяжки охлаждают, смешивают с 150 мл бензола, охлаждают смесью льда и соли и при интенсивном перемешивании обрабатывают 20%-ным водным раствором едкого натра до рН 11 при температуре 0-3°С. Бензольный слой, отделяют, водный встряхивают два раза по 30 мл бензола. Объединенные бензольные вытяжки промывают последовательно водой, насыщенным раствором соли и сушат над поташом.

Раствор упаривают вначале в вакууме водоструйного насоса, затем масляного насоса до 80°С. Остаток растворяют в равном объеме гексана и оставляют на ночь в холодильнике при 5-6°С, выпавшие кристаллы отделяют и вновь перекристаллизовывают из гексана. Получают 12,3 г (38%) М-(2,4-ди- метилфенил)-М -метилформамидина (I) с т.пл. 72-73°С (лит, данные: т.пл. 76-77°С).

П р и м е р 2. Ы-(2,4-Диметилфенил)-М -метилформамидин () получают с выходом 37%, если вместо хлорокиси фосфора берут 0,2 моль треххлористого фосфора и реакцию проводят так, как указано в примере t.

П р и м е р 3. Выход М-(2,4-диметилфе- нил)- Г-метилформамидина (I) достигает , если конденсацию 2,4-диметиланилина с N-метилформамидом проводят так, как указано в примере 1, но увеличивают загрузку N-метилформамида до 0,36 моль.

Пример 4. К раствору 24,2 г (24,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 120 мл толуола прибавляют по каплям раствор 30,6 г (18,3 мл, 0,2 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл толуола. По окончании прибавления смесь размешивают в течение 30 мин и об- рабатывают по каплям раствором 21,2 г (21 мл, 0,36 моль) N-метилформамида в 20 мл толуола. Реакционную массу перемешивают 5 ч 70-75°С, охлаждают и обрэбаты- ваюттак, какуказано в примере 1. Получают 15,9 г (49%) 1М-(2,4-диметилфенил)-М-метия- формамидина (I), т. пл. 72-73°С.

П р и м е р 5, При охлаждении водой со льдом обрабатывают раствор 21.2 г (21 мл, 0,36 моль) метилформамида в 120 мл дихлорэтана раствором 30,6 г (18,3 мл, 0,2 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл дихлорэтана, после чего прибавляют 24,2 г (24,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина. Реакционную смесь размешивают 6 ч при 70°С, охлаждают и обрабатывают так, как указано в примере 1. Выход М-(2,4-диметилфенил)-М -метилформамидина (I) 18,1 г (56%), т.пл. 72-73°С.

Пример 6. К раствору 24,2 г (24,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 120 мл дихлорэтана прибавляют по каплям раствор 30,6 г (18,3 мл, 0.2 моль) хлорокиси фосфора с такой скоростью, ггобы температура внутри холбы не поднималась выше 55-60 С обрабатывают по каплям раствором 17,7 г (17,5 мл, 0,3 моль) N-метилформамида в 20 мл дихлорэтана, нагревают 5 ч при 70-75°С, охлаждают и разбавляют 150 мл холодной воды. Дальнейшие операции проводят так, как указано в примере 1. Получают 22,3 г (69%) М-(2,4-диметилфенил) -метилформа- мидина (I), т.пл. 72-74°С.

Пример. Выход М-(2,4-диметилфе- нил)-М-метилформамидина (I) составляет 72%, если количество хлорокиси фосфора, указанное в примере 5, уменьшают до 0,16 моль.

ПримерЗ. К раствору 24,2 г (24,8 мл, 0,2 моль) 2,2% дмметалан лина в 120мл дихлорэтана прибавляют по каплям 15,3 г (9,2 мл, 0,1 моль) хлорокиси фосфора при 50- Б5°С. Смесь обрабатывают по каплям раствором 17,7 г (17,5 мл, 0,3 моль) N-метилформамида в 12 мл дихлорэтана. Реакционную массу перемешивают 5 ч при 70-75°С. Завершенность реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (пластинки Силуфол-УФ 254, подвижная фаза - гексан: хлороформ: ацетон: водный аммиак 10:2:2:011). Реакционную массу охлаждают, М(2,4-диметилфенил) -ме- тилформамидин () с т.пл. 73-74°С выделяют так, как указано в примере 1.

П р и м е р 9. Выход М-(2,4-диметилфе- HHfl)-N -метилформамидин (I) составляет 67%, если количество N-метилформамида, указанное в примере 8, уменьшить до 0,2 моль.

Примерю. К раствору 16,7 г (0,08 моль) пятихлористого фосфора в 120 мл дихлорэтана при перемешивании прибавляют по каплям 24,2 г (24,6 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 25 мл дихлорэтана таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. По окончании прибавления реакционную массу обрабатывают по каплям раствором 17,7 г (17,5 мл, 0,3 моль) N-метил- формамид, нагревают 5 ч при 70-75°С, ох- Л аждают и размешивают с 150 мл воды.

Целевой продукт выделяют так. как указано в примере 1. Получают22,0 г(68%)М-(2,4-ди- метилфенил)-М-метилформамидина (), т.пл. 72-73°С.

ПримерИ. Реакцию проводят так, как указано в примере 10, однако пятихло- ристый фосфор загружают в количестве 10,5 г (0,05 моль). Выход №-(2,4-диметилфе- нил)-Ы -метилформамидина (I) составил 20,4 г(63%),т.пл.72-73°С.

П р и м е р 12. В раствор 82,5 г (53 мл, 0,6 моль) треххлористого фосфора в 450 мл сухого хлороформа при охлаждении водой прибавляют порциями 121,2 г (125 мл, 1 моль) 2,4-диметиланилина при температуре не выше 40°С. Смесь нагревают при 60°С 20 мин, обрабатывают по каплям 88,6 г (88 мл, 1,5 моль) N-метилформамида в течение 1,5 ч, размешивают после этого еще 3 ч при 60°С, охлаждают в бане со льдом и солью и подщелачивают 17%-ным раствором едкого кали до рН 12 таким образом, чтобы температура внутри колбы не поднималась выше 3-5°С. Водный слой отделяют и промывают дважды 100 мл хлороформа. Хлороформные вытяжки объединяют, промывают тщательно водой и насыщенным раствором соли, сушат 1 сут над углекислым калием, фильтруют и упаривают вначале е вакууме водоструйного, а затем масляного насосов при 60-80°С. Остаток быстро кристаллизуется, масса 160 г (99%). После перекристаллизации из 160 мп гексана получают 136 г (84%) М-(2,4-диметилфенил)-М -метилформамидина () с т.пл. 72,5-74°С.

П р и м е р 13. Выход М-(2,4-диметилфе- нил)-М -метилформамидина () составляет 82%, если в реакции, описанной в примере 12, изменить порядок прибавления реагентов: к раствору 1 моль 2,4-диметиланилина прибавлять раствор 0,6 моль треххлористого фосфора,

Пример14. К раствору 24,2 г (24,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 120 мл хлороформа прибавляют по каплям раствор

13,7 г (8,8 мл, 0,1 моль) треххлористого фосфора в 15 мл хлороформа. Далее при 60 С в течение 1 ч прибавляют раствор 11,8 г (11,7 мл, 0,2 моль) N-метилформамида в 12 мл хлороформа. Смесь размешивают 6 ч при 60°С. охлаждают в бане со льдом и солью и обрабатывают 20%-ным водным раствором едкого натра с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 5°С. Дальнейшие операции проводят аналогично тому, как указано в примере 12. Получают 23,6 г (73%) М-(2,4-диметилфенил)-М-мотил- формамидина {), т.пл. 72-73°С.

П ри м е р 15, К раствору 24,2 г (24,8 мл, 0,2 моль) 2,4-диметиланилина в 120 мл хлороформа прибавляют 18,4 г (11 мл, 0,12 моль) хлорокиси фосфора. Смесь нагревают при 50-55°С 20 мин, охлаждают, обрабатывают 17,7 г (17,5 мл, 0,3 моль) N-метилформамида и выдерживают 3 сут при комнатной температуре. Целевой продукт выделяют обычным методом. Получают 20,4 г (65%) N-(2,4-димeтилфeнил)-N -метилформамидина (I), т.пл. 72-73°С.

Данные по выходу приведены в таблице.

Из приведенных примеров следует, что предлагаемый способ получения М-{2,4-ди- метилфенил)-М -метилформамидина (I) прост, основан на использовании доступных реагентов и позволяет удвоить выход целевого продукта.

Формула изобретения Способ получения 2,4-диметилфенил}- N -метилформамидина с использованием N- метилформэмида и 2,4-диметиланилина, о т- личающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, N-ме- тилформамид конденсируют с 2,4-диметила- нилином под действием галоидзамещенного фосфорного соединения в среде хлорированного углеводорода при молярном соотношении 2,4-диметиланилина, галоидзамещенного фосфорного соединения и N-метилформамида, равном 1:(0,25-0,8):(1-1,8).

Сущность изобретения: продукт - N-