Способ получения эфиров малоновой кислоты Советский патент 1980 года по МПК C07C121/22 C07C120/00 

Изобретение относится к новым эфирам малоновой кислоты, которые могут найти применение в качестве полупродуктов для получения терапевтических цефема и пенама. Известный способ получения указанных терапевтических соединений, предусматривающий использование ацилирующих средств-галоидаигидридо ангидрида, малоновой кислоты в присутствии водоотнимающего средства, не позволяет получить чистый целевой продукт - необходима его тщательная очистка хроматографически jl Целью изобретения является разработка способа получения новых эфиров малоновой кислоты (основанного на этерификации спирта кислот той или галоидангидридом Н), применение KOTopiaix для синтеза цефема пенама позБоляе,т получить последние с хорошим выходом и практически со 100%-ной степенью чистоты. Поставленная цель достигается с собом получения эфиров малоновой кислоты общей формулы . л я см X где R - водород; - водород или фенил, или R и R вместе - С -Сд-алкилен, замещенный фенилом , X - хлор или фтор, отличительная особенность которого состоит в том, что производное малоновой кислоты общей формулы в /(оон . где R и R имеют, вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с пентагалогенфенолом при 20-110°С. Процесс целесообразно вести в расплаве при 90-110С в присутствии хлорокиси или пятихлористого фосфора. Процесс можно вести в среде галогенуглеводорода при 30-35°С в присутствии третичного амина и хлорокиси или пятихлористого фосфора, или при комнатной температуре в присутствии водоотнимакщего средства -дициклогексилкарбодиимида. Лри осуществлении процесса в расплаве его ведут до прекращения па-ров образующейся соляной кисло-.к.

Затем реакционную смесь можно обрабатывать следующим образом. К охлажденному расплаву добавляют растворитель, например четыреххлористый углерод. После вымывания хлорокиси фосфора отгоняют растворитель, а оставшийся целевой эфир после растирания с диэтиловым эфиром вьццеляют в чистом виде.

В случае проведения реакции в галогенуглеводороде предпочтительны является четыреххлористый углерод.

В качестве третичного амина для связывания галогенводородной кислот 1 елесообразно применять пиридин,. N,N-диметиланилин.

При наличии в процессе хлорокиси или пятихлористого фосфора образуются in S i t U „ галоидангидриды кислоты формулы М, которые непосредственно (без вьщеления и очистки) взаимодействуют с пентагалогенфенолом.

По предлагаемому способу получают целевые соединения с высокой степенью чистоты и достаточно хорошим выходом (52-71%).

Пример 1. Пентахлорфениловый эфир цианоуксусной кислоты.

17 г (0,2 моль) цианоуксусной 1 ислоты хорошо смешивают с 53,2 г (0,2 моль) пентахлорфенола и к полученной смеси добавляют по кешЛЯfvl 19,2 мл (0,2 моль) хлорокиси фосфора. Смесь медленно нагревак1Т на масляной бане до 85-90°С. При этом продукт плавится с интенсивным выделением соляной кислоты. Гомогенный раствор продолжают нагревать до тех пор, пока идет выделение соляной кислоты. Образовавшийся пектахлорфениловый эфир цианауксусной кислоты начинает выпа,дать осадок. По окончании выделения соляной кислоты смесь охлаждают и растворяют в 500 мл дихлорметана. Раствор трижды промывают водой порциями по 100 МП, обрабатывают активированным углем, высушивают и отгоняют растворитель, после чего добавляют диизопропиловый эфир. Пентахлорфениловый эфир выделяется в виде кристаллов. Выход 47 г (71%) т.пл. 162-1б4с.

Найдено, %: С 32,16, Н 0,61, N 4,38; се 53,40.

Вычислено,%: С 32,42; Н 0,бО; N 4,22; С 53,77.

Пример 2. Пентахлорфениловый эфир цианоуксусной кислоты,

8,5 г (0,1 моль) цианоуксусной кислоты растворяют в 350 мл диэтилового эфира и охлаждают до , По окончании охлаждения температуру медленно повышают до комнатной. Когда выделение соляной кислоты закончится растворитель отгоняют в вакууме. Остаток, содержаддий . образовавшийся хлорид цианоуксусной кислоты Ихлорокись фосфора, растворяют в 50 мл дихлорэтана и полученный раствор добавляют по каплям к раствору 26 г (0,1 моль) пентахлорфенола и 11 мл N,N-диметиланилина в 300 мл дихлорметана.

Реакционную смесь перемешивгиот в течение 30 , разделяют, органическую фазу высушивают, промывают 100 №1 2 Н. соляной кислоты и упаривают. Остаток растирают с диизопропиловым эфиром и высушивают на воздухе. Выход 21 г (63%); т.пл. 162Л64°С.

Пример 3. Пентахлорфениловый эфир цианоуксусной кислоты.

17 г (0,2 моль) цианоуксусной кислоты растворяют в 150 мл дихлорметана и к полученному раствору добавляют по каплям раствор 40 г (0,2 моль) циклогексиларбодиимида и 52 г (0,2 Моль) пентахлорфенола в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до 0С, отфильтровывают выпавший осадок дициклогексилмочевины и отгоняют растворитель. Остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают. В результате получают 33 г (50%) продукта; Т.П.П. 1бО-1бЗ°С.

Пример 4. Пентафторфениловый уфир цианоуксусной кислоты.

8,5 г (0,1 моль) цианоуксусной кислоты растворяют в 350 мл диэтилового эфира и полученный раствор охлаждают до О-С. Хлорид кислоты образуется при интенсивном выделении соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. По окончании выделения соляной кислоты растворитель отгоняют в вакууме. Остаток, содержащий образовавшийся хлорид цианоуксусной кислоты и хлорокись фосфора, растворяют в четыреххлористом углероде и добавляют по каплям к раствору 18,6 (0,1 моль) пентафторфенола и 8 мл (0,1 моль) пиридина в 300 мл четыреххлористого углерода при 25-30°С.

Пентафторфениловый эфир цианоуксусной кислоты и образующийся хлоргират пиридина выпадают в осадок. Их отфильтровывают и растворяют в дихлорметане. Хлоргидрат пиридина удаляют отмывкой. Дихлорметан отгоняют и выпещающие кристаллы растирают с петролейным эфиром, отфильтровывают, промывают и высушивают.

Выход 13,4 г (53,5%); т.пл. 8082 С.

Пример 5. Пентафторметиловый эфир цианоуксусной кислоты.

4,25 г (0,05 моль) цианоуксусной кислоты растворяют в 100 мл дихлорметана и к полученному раствору добавляют по каплям раствор 10,3 г (0,05 моль) дициклогексилкарбодиимида и 9,2 г (0,05 моль) пентафторфенола в 50 мл дихлормета на. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0° С и отделяют выпавший осадок дициклогексилмочевины фильт рованием. Растворитель отгоняют, остаток обрабатывают петролейным эфиром, выпавший осадок сложный эфир отфильтровывают, растирают с петролейным эфиром, промывгиот и высушивают. Выход 6,3 г (51%), т.пл. 80-82°С. Найдено, %: С 43,21; Н 1,0; N 5,77, F 38,0. Вычислено, %: С43,0;НО,8, N 5,6, F 37,8. Пример 6. Пентахлорфенило эфир сл -цианофенилуксусной кислот 8 г (0,05 моль) (Л-цианофенилуксусной кислоты растворяют в 80 мл дихлорметана. К раствору добавляют 10,2 г (0,05 моль) пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения дихлорметана. Об окончании реакции судят по прекращению выделения соляной кислоты. Растворитель отгоняют, а остаток, который кроме образовавшегося хлорида кислоты содержит также хлорокись фосфора, растворяют в четыреххлористом угле роде и полученный раствор добавляют по каплям к раствору 13 г (0,05 холь) пентахлорфенола и 4 мл (0,05 моль) пиридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакцио ную смесь охлаждают, выпавший осадок хлоргидрата пиридина промывают 50 мл 2 н. соляной кислоты, высуши вают, отгоняют, а остаток отгоняют с диизопропиловым эфиром. Выпавший кристаллический осадок продукта ох лаждают и отфильтровывают. Пентахлорфениловый эфир Л -цианофенил уксусной кислоты высушивают на во духе. Выход 13,5 г (68%), Т.ПЛ.14 144С. Найдено,%: С 44,10; Н 1,53; N 3,47; С 43,53. Вычислено,%: С 43,99; Н 1,48; N 3,42; се 43,29. Пример 7. Пентахлорфениловый эфир сЛ -цианофенилуксусной кислоты. 8 г (0,05 моль) (Л-цианофенилуксусной кислоты растворяют в 80 дихлорметана, 10,3 г (0,05 моль) дициклогексилкарбодиимида и 13 г (0,05 моль) пентахлорфенола в 50 дихлорметана прибавляют по каплям к полученному раствору. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и выпавший осадок дициклогекс мочевины отделяют фильтрованием. Продукт на фильтре дважды промывают 15 мл дихлорметана. Объедине ные органические фазы подвергают дистилляции и выпавший осадок сложного эфира обрабатывают 20 мл диизопропилового эфира. Кристаллы отфильтровывают, дважды промывают диизопропиловым эфиром порциями по 10 мл и высушивают. Выход 10,52 г (53%), т.пл. 142-144с. Пример 8. Пентахлорфениловый эфир л -цианофенилуксусной кислоты. 8 г (0,05 моль) (Л-цианофенилуксусной кислоты хорошо смешивают с 13 г (0,05 моль) пентахлорфенола. К смеси добавляют по каплям 4,3 мл (0,05 моль) хлорокиси фосфора. Полученную смесь медленно нагревают на масляной бане до 85-90°С и затем выдерживают ее при этой температуре до прекращения вьщеления соляной кислоты. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и растворяют плав в 100 мл четыреххлористого углерода. Раствор трижды промывают водой порциями по 30 мл, обрабатывают небольшим количеством активированного угля и высушивают. Смесь перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. В результате Пентахлорфениловый эфир выделяется в виде кристаллов. Выход 14,5 г (73%); т.пл. 142-144°С. Пример 9. Пентафторфениловый эфир «Л -цианофенилуксусной кислоты. В г (0,05 моль) (А-цианофенилуксусной кислоты растворяют в 80 мл дихлорметана, к полученному раствору добавляют 10,2 г (0,05 моль) пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения дихлорметана. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют в четыреххлористом углероде и раствор добавляют по каплям к раствору 9,2 г (0,05 моль) пентафторфенола и 4 мл (0,05 моль) пиридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и хлоргидрат пиридина вымывают 50 мл 2 н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают еще два раза 40 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают. Пентафторфениловый эфир сЛ-цианофенилуксусной кислоты выпадает из раствора в виде кристаллов. Выход 10,9 г (67%). Найдено,%: С 55,15; Н 1,97/ N 4,18; F 28,88. Вычислено,%: С 55,05, Н 1,84, N 4,28; F 29,03. Пример 10. Пентафторметиловый эфир А -цианофенилуксусной кислоты. 8 г (0,05 моль) (/-цианофенилуксусной кислоты растворяют в дихлорметане. К полученному раствору при мягком охлаждении добавляют по

каплям 10,3 г (0,05 моль) дициклогексилкарбодиимида и 9,2 г (0,05 моль) пентафторфенола, растворенных в 50 мл дихлорметана.Смес перемешивают в течение 4 ч при 30-35°С, после чего ее охлаждавэт и отфильтровывают выпавшую в осадок дициклогексилмочевину. Объединенные органические фазы упаривают и добавляют петролейный эфир. Полученный в результате реакции сложный эфир выпадает из петролейного эфира в осадок в виде кристаллов. Выход 8,46 г (52%) .

Приме р 11. Пентахлорфениловый эфир сХ-циано- -фенилакрилов кислоты.

К суспензии 9,0 г (0,05 моль) Л-циано- -фенилакриловой кислоты в дихлорметане добавляют 10,2 г (0,05 моль) пятихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре кипения дихлорметана. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют в 20 мл четыреххлористого углерода. Полученнпй равор добавляют по каплям к раствору 13 г (0,05 моль) пентахлорфенола 4 мл (0,05 моль) пиридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь охлаждают и хлоргидрат пиридина дваж;цы промывают водо порциями по 40 мл до нейтральной зейкции. Смесь высушивают над сульфатом магния, упаривают и отгоняют оставшийся растворитель с диизопропиловым эфиром. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и высушивалот на воздхе.Выход 14,46 г (68%):- т.пл. 152154°С. .

Найдено,%: С 45,73; Н 1,73, 3,.44; се 41,96.

N

Вычислено, %: С 45,6, Н 1,42, 3,32; С 42,1.

N

Пример 12, Пентахлорфениловый эфир сЧ-циано -фенилакрилозой кислоты.

К суспензии 9 г (0,05 моль) д(-циано-)-фенилакриловой кислоты- в 200 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор 13,3 г (0,05 моль) пентахлорфенола и 10,3 г (0,05 мол дициклогексилкарбодиимида в 100 мл дихлорметана. Реакционную смесь кипятят 5 Ч , охлаждают и выпавший осадок дициклогексилмочевины отделяют фильтрованием. Продукт дваяуды промывают дихлорметаном. Объединенные органические фазы упаривают и кристаллический продукт промывают диизопропиловым эфиром. Выход 11,7 г (55%); т.пл. 152-154

Пример 13. Пентафторфениловый эфир сЛ-Циано- Ь-фенилакриловой кислоты,

К суспензии 9,0 г (0,05 моль) Л-циано- -фенилакриловой кислоты в

дихлорметане добавляют 10,2 г (0,05 моль) пятихлористого фосфора и перемешивают смесь в течение 4 ч при температуре кипения дихлорметана. Об окончании реакции судят по прекращению вьаделения паров хлористого водорода. Растворитель отгоняют, а остаток, содержащий кроме продукта и хлорокись фосфора, растворяют в 20 мл четыреххлористого углерода. Полученный раствор добавляют к раствору 9,2 г (0,05 моль) Пентафторфенола и 4 мп (0,05 моль) пиридина в 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь охлаждают и образовавшийся хлоргидрат пиридина отмывают 50 мл 2 Н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают еще 2 раза водой порциями по 40 мл, высушивают над сульфатом магния, упаривают и отгоняют оставшийся растворитель с петролейным эфиром. Выпавшие кристаллы целевого продукта отфильтровывают и промывают петролейным эфиром. Выход 11,57 г (67%); т.пл. 92-98 С.

Найдено,%: С 56,90; Н 1,82; N 4,21; се 27,67.

Вычислено, %: С 56,65; Н 1,78; N 4,13; сг 28,00,

Пример 14. Пентафторфениловый эфир сЛ-циано Д-фенилакриловой кислоты.

К суспензии 9,0 г (0,05 моль) Оч-циано- -фенилакриловой кислоты в 200 мл дихлорметана добавляют 9,2 г (0., 05 моль) пентафторфенола и 10,02 г (0,005 моль) дициклогексилкарбодиимида, растворенных в 100 мл дихлорметана. Смесь нагревают в течение 5 ч и отфильтровывают. Раствор пpOIvtывaют вначале 20 мл 2 н. соляной кислоты, а затем трижды водой порциями по 15 мл, высушивают над сульфатом магния, упаривают и оставшуюся маслянистую жидкость подвергают перекристаллизации из петролейного эфира. Выход 9,5 г (55%); т.пл. 92-93С.

изобретения

1. Способ получения эфиров малоновой кислоты общей формулы

R

водород; R2

водород или фенил, или

R и R вместе - С -С -алкилен,замещенный фенилом

хлор или фтор.

X отличающийся тем, что производное малоновой кислоты общей

ФОРМУЛЫд. |,,jjj

:. Л--ОС

R имеют вышеуказанные энаи

где чения,

подвергают взаимодействию с пентагалогенфенолом при 20-110с.

2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что процесс ведут

в расплаве при 90-110°С в присутствии хлорокиси или пяткхлористого фосфора.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс

ведут в среде галогенуглеводорода при ЗО-ЗБ С в присутствии третичного амина и хлорокиси или пятихлористого фосфора.

4. Способ по пп. 1-3, о т л ичающийс я тем, что процесс ведут при комнатной температуре в присутствии водоотнимакшцего средстра - дициклогексилкарбодиимида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

0

1.Патент Швейцарии 542236, кл. С 07 d 99/24, опублик. 1973.

2.Бюлер Н., Пирсон Д. Органические синтезы, т.2, М., Мир, 1973, с. 282-284.

5