Способ получения 3-фенилзамещенных 2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропиридинов Советский патент 1992 года по МПК C07D211/86 

Изобретение относится к химии производных пиридина, конкретно к способу получения новых 3-фенилзамещенных 2-ок- со-1,2,5,6-тетрагидропиридинов общей формулы I n R.

«гЧ06 5 У

IM I

II

где RI обозначает низший алкил; R2 и Rs независимо друг от друга обозначают водород или низший алкил; R4- водород, низший алкит или фенил, которые обладают бакте- риостатической активностью в отношении возбудителей пастереллеза или колиба:сте- риоза крупного рогатого скота или являются промежуточными продуктами в синтезе биологически активных веществ.

Известен способ получения 3-фенилзамещенных 2-оксо-1-метил-1,2,5,6- тетрагид- ропиридинов, заключающийся во взаимодействии еколятов эфиров карбоне вых кислот, получающихся в процессе реакции из бутиллития диизопропиламина и эфира карбо- новой кислоты при (-15)-(-70)°С с 1-азабута- диенами в среде тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 20 ч с последующим кипячением реак1..,ионной смеси в течение 5 ч и очисткой п:одуктов реакции хроматографией на силик.геле 1.

6,6-Дизамещенные тетрагидропириди- ны таким способом получить невозможно.

Цель изобретения - создание способа получения нових 3-фенилзамещенных 2-ок- со-1,2,5,6-тетрагидропиридинов, обладающих полезными свойствами.

XJ

О а О

Цель достигается тем, что 3-оксоалкила- миды фенилуксусной кислоты общей формулы II

Р, R RJ

ТЧ°

R/ NH-C-CHjCeHs

)

О

где указанны значения, пол- учающиеся р аЧ йи РитУера из /5-хлор- кетон6 йии ёён ёиЬ1(й атнЙДа, подвергают циклизации Т п йсут ствии гидроксида калия в с ре де спирта :

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Параметры способа подобраны с целью оптимизации процесса,

Пример 1. Получение 4-метил-3,6-ди- фенил-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропиридина.

Раствор 0,60 г М-(1-фенил-3-оксобутил- 1)фенилацетамида и 0,90 г гидроксида калия в 45 мл спирта доводят до кипения, охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 15-20%-ным раствором соляной кислоты. Растворитель отгоняют под вакуумом. Кристаллический остаток экстрагируют хлороформом (2x30 мл). Экстракт фильтруют, хлороформ отгоняют. Получают 0,56 г (89%) 4-метил-3,6-дифенил-2-оксо- 1,2,5,6-тетрагидропиридина, т, пл. 149- 150°С (ацетон-вода).

Найдено, %: С 82,39; Н 6,71; N 5,45.

Вычислено, %: С 82,10; Н 6,51; N 5,32.

ИК-спектр, v, см 1; 1670 (); 3400 (NH).

Спектр ПМР, д, м.д.: 7,30-7,00 (ЮН, м., 2хСбН5); 5,85 (1Н, уш.с., NH); 4,93-4,73 (1Н, м., 6Н); 2,90-2,46 (2Н, м„ ); 1,79 (ЗН, с., ).

Масс-спектр, М : 263,0.

Пример 2. Получение 4,6,6-триметил- 3-фенил-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропириди- на.

Аналогично из 0,50 г М-(2-метил-4-оксо- пентил-2)фенилацетамида в 50 мл спирта, содержащего 5 г гидроксида калия, получают 0,43 г (93%) 4,6,6-триметил-3-фенил-2-ок- со-1,2,5,6-тетрагидропиридина, т. пл. 178-130°С (спирт-вода).

Найдено, %: С 77,88; Н 8,27; N 6,68.

Вычислено, %: С 78,10; Н 8,00; N 6,51.

ИК-спектр, v , см 1: 1675 (); 3390 (NH).

Спектр ПМР, д. м.д.: 7,40-7,26 (5Н, м., CeHs); 5,97 (1 Н, уш.с., NH); 2,36 (2Н, с., СН2); 1,46 (ЗН, с., 4-СНз); 1,29 (6Н, с., 6-СНз).

Пример 3. Получение 4,5-диметил-З- фенил-2-оксо-1,2,5,б-тетрагидропиридина.

5

Аналогично из 0,20 г Ы-(2-метил-3-оксо- бутил-1)фенилацетамида и 0,30 г гидроксида калия в 15 мл спирта при кипячении реакционной смеси 0,75 ч получают 0,16 г 5 (87,2%) 4,5-диметил-3-фенил-2-оксо-1,2,5,6- тетрагидропиридина, т. пл. 132-134°С (спирт-вода).

Найдено, %: С 77,94; Н 7,87; N 6,92.

Вычислено, %; С 77,58; Н 7,51; N 6,96. 0 ИК-спектр, V, 1660 (); 3430 (NH).

Спекгр ПМР, (5, м.д.; 7,25-6,92 (5Н, м., СбН5); 6,75 (1Н, уш. с., NH); 3,44 (1Н, д.д.,

JiHae 12 Гц,5Н5 5 Гц, 6-Нее); 2,92 (1Н,

M..JU5H6 - 3,5 ГцJU6NH 3,5 Гц, 6-На); 2,50- 1,85 (1Н, м., 5-Н); 1,58 (ЗН, с., 4-СНз); 1,07 (ЗН,д.,снз 7Гц,5-СНз).

Пример 4, Получение 5,6,6-триметил- 0 3-фенил-4-этил-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропц- ридина.

Аналогично из 0,20 г М-(2,3-диметил-4- оксогексил-2)фенилацетамида и 0,30 г гидроксида калия в 15 мл спирта при 5 продолжительности кипячения реакционной смеси 2,5 ч получают 0,19 г (89%) 5,6,6- триметил-3-фенил-4-этил-2-оксо-1,2,5,6-тет- рагидропиридина.т. пл. 15.1-152°С(ацетон- вода).

0Найдено, %: С 78,92; Н 9,00; N 5,72.

Вычислено, %; С 78,97; Н 8,70; N 5,70. ИК-спектр, v, 1650 (), 3400 (NH).

Спектр ПМР, д , м.д.; 7,33-6,92 (5Н, м.,

5 СбН5); 5,42 (1Н, уш.с., Н); 2,30-1,54 (ЗН, м.,

5-Н, 4-СН2СНз); 1,27(ЗН, с., 6-СНз); 1,12(ЗН,

с„ 6-СН3);1,03(ЗН,д.,сн3 6,5Гц,5-СНз);

0,85 (ЗН, T. 7 Гц, 4-СН2СНз). 0 П р и м е р 5. Получение 4,5,6,6-тетраме- тил-3-фенил-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропири- динов.

Аналогично из 0,20 г М-(2,3-диметил-4- оксопентил-2)фенилацетамида и 0,30 г гид- 5 роксида калия в 15 мл спирта при продолжительности кипячения реакционной массы 0,3-0,4 ч получают 0,17 г (92%) 4,5,6,6-тетраметил-3-фенил-2-оксо-1,2,5,6- тетрагидропиридина, т. пл. 146-148°С (аце- 0 тон-вода).

Найдено, %: С 78,63; Н 8,52; N 6,26. Вычислено, %: С 78,56; Н 8,35; N 6,11. ИК-спектр, V, 1650 (); 3400 (NH).

5 Спектр ПМР, д, м.д.; 7,20-7,05 (5Н, м„ СбН5); 5,80 (1Н, уш. с., NH); 1,93 (1Н, к.,

JUCHs - 6,5 Гц); 1,65 (ЗН, с., 4-СНз); 1,27 (ЗН, с., 6-СНз); 1,10 (ЗН, с., 4-СНз); 1,03 (ЗН, д., jftcH3 6,5nji, 5-СНз).

Целевые продукты получают практически чистыми с высокими выходами. При необходимости их можно перекристаллизовать.

Целевые продукты обладают бактери- остатической активностью в отношении возбудителей пастереллеза или колибакте- риоза крупного рогатого скота.

4,6,6-Триметил-3-фенил-2-оксо-1,2,5,6- тетрагидропиридон проявляет более высокую активность в отношений штамма Pasterellae, чем известные продукты того же назначения - тилпам и окситетрациклин, обладая при этом меньшей токсичностью, чем тилпам.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые 3-фенилзаме- щенные 2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропириди- ны общей формулы , обладающие полезными свойствами.

Формула изобретения

Способ получения 3-фенилзамещенных 2-ОКСО-1,2,5,6-тетрагидропиридинов общей формулы

Rv

R,

0

5

0

А .о

ч V Н

где RI - низший алкил,

Ra и RS - независимо друг от друга водород или низший алкил;

R4 - водород, низший алкил или фенил; отличающийся тем,что3-оксоалкила- миды фенилуксусной кислоты общей формулы

Rl

у

R.i

Ц

;

-NH-C CH2C6H5

О

где RI-RA имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии гид- роксида калия в среде спирта.

25

Использование: в качестве бактериоста- тических веществ в отношении возбудителей пастереллеза или колибактериоза крупного рогатого скота и в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных веществ. Продукт: 3-фенитзаме- щенные 2-оксо-1,2 5,6-тетрагидропиридины обшеМюрмулы HNCO cic6H5)CR1CHR2CR:5R/t, где RI - низший алкил; R2 и Рз - независимо друг от друга водород или низший алкил. R4- водород, низший алкил или фенил. Указаны RI Ra, Ra, R4; БФ; т. пл., °С; выход, %: СНз, И,Н,СбЧ5:С18Н17М02,149-150 89 СНз, Н, СНз СНз, СцЖуМО; 178-180; 93; СНз, СНз, Н, Н; CwHisNO; 132-134; 87,2; С2Н5, СНз, СНз, СНз; Ci6H2)NO; 151-152; 89; СНз, СНз, СНз. СНз; CisHielMO, 146-148; 92. Реагент 1:3-ок- соалкиламидфенилуксусной кислоты формулы CORiCHR2CR3R4NHCOCH2C6Hs. Условия реакции: кипячение в спирте в присутствии КОН. (Л С