Способ получения замещенных 7-амино-3-окси-1-карба(1-детиа)-3-цефем-4-карбоксилата в форме цис-энантиомера Советский патент 1993 года по МПК C07D471/04 C07D205/08 

Ё.

т.пл. 13б-137°С (разл.); а Ь +65,8° (с - 0,6, хлороформ).

Вычислено, %: С 49,40; Н 5,92.

СцН2оМ Юб.

Найдено, %: С 49,47; Н 5,93.

Переэтерификация.

Бензиловый спирт (20 мл, 193 ммоль) и изопропоксид титана (0,78 мл, 2,62 ммоль) перемешивают в вакууме (1 мм рт.ст.) в течение 45 мин для удаления изопропанола. Затем колбу накрывают пленкой с отверстием для ввода аргона и добавляют диазо- / -кетометиловый эфир (0,963 г, 2,80 ммоль). Раствор выдерживают 52 ч при 36°С, разбавляют 60 мл диэтилового эфира и обрабатывают 3 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия. Смесь интенсивно перемешивают в течение ночи и фильтруют через слой цеолита. После отгонки эфира в роторном испарителе бензиловый спирт отгоняют в печи с шариковой трубкой (15 мтор, 50°С). После хроматографирования остатка на 100 г двуокиси кремния получают соответствующий диазо-/ -кетобензиловый. эфир (0,837 г, 72%) в виде твердого белого вещества, т.пл. 152-153°С (разл.), а о + +55,6° (с 0,7, хлороформ).

Вычислено, %: С 57,68; Н 5,81.

C20H24N406.

Найдено, %; С 57,57; Н 5,74. Циклизация в присутствии соли родия

(II).

Раствор диазо-/ -кетобензилового эфира (0,12 г, 0,29 ммоль) в 6 мл профильтрованного через окись алюминия хлороформа нагревают до кипения с обратным холодильником и обрабатывают димером ацетата родия (II) (1,5 мг, 0,0034 ммоль). После выдержки в течение 20 мин при температуре кипения получают целевой продукт.

-ЯМР-спектр (), 300 МГц), б: 11,3 (с., 1Н, ОН), 7,50-7,30 (м., 5Н, Ar Н), 5.37-5,27 (АВ-структура. 2Н. АгСН2), 5,20- 5,08 (м., 2Н, С7-Н и BOCNH), 3,83-3,72 (м., 1Н, С6-Н1), 2,58-2,45 (м., 2Н, С2-протоны метилена), 2,12-2, 00 (м., 1 Н, один из Ст-про- трнов метилена), 1,74-1,58 (м., 1Н, один из

Ci-протонов метилена), 1,47 (с., 9Н, трет-бу- тил),

П р и м е р 2. п-Нитробензил-7/ -фенок- сиацетиламино-3-окси-1-карба-(1-детиа)-3- -цефем-4-карбоксилат.

Раствор п-нитробензил-2-диазо-З-оксо- 5-(3 /З-феноксиацетиламиноазетидин-2-он4-ил)-лентаноата (20 мг, 0,04 моль), каталитического количества ацетата родия

(II) (около 0,1 мг) в 5 мл хлороформа фильтруют через глинозем. Кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до 0°С и выпаривают в вакууме до получения масла.

н-ЯМР-спектр (90 МГц, , 5: 8,2 (д., J - 8 Гц, 2Н). 7,8 (д., J - 8 Гц, 2Н), 7,5-6,8 (м., 6Н), 5,4 (АВ-квартет, 2Н), 5,4 (м„ 2Н), 4,5 (м„2Н), 3,9 (ддд„ J - 3,4, 9 Гц) и 2,8-1,8 (м., 4Н).

Масс-спектр для С2зН22№08:468,14168 (М + Н) (вычислено 468,14069).

П р и м е р 3. Трифторметилсульфонило- вый эфир п-нитробензил-7/Ј-феноксиацети- ламино-3-01 си-1-карбат(1-детиа)-3-цефем-4

-карбоксилата (трифлат).

Раствор п-нитробензил-2-диазо-З-оксо5-(3 / -феноксиацетиламиноазетидин-2-он- 4-ил)-пентаноата (478,4 мг, 0,966 ммоль) и ацетата родия (II) (10 мг) в 100 мл хлорофор- ма фильтруют через глинозем, кипятят с об- ратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 0°С и добавляют диизопропи- лэтиламин (375 мг, 0,51 мл, 2,90 ммоль) и ангидрид трифторметилсульфокислоты (трифлиновый ангидрид) (272 мг, 0,97 ммоль), перемешивают 30 мин при комнатной температуре, разбавляют метиленхло- ридом, промывают 0,5 М водным раствором винной кислоты, водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и очищают остаток, хроматографируя на сили- кагеле и используя в качестве элюента градиент этилацетата и метиленхлорида (0-10%). Выход 258,7мг (45%).

Вычислено, %: С 48,08; Н 3,26; N 7,01.

С24Н2оРз№ОюЗ.

Найдено, %: С 48,07; Н 3,19; N 7,22.

Масс-спектр: 600 (М + Н).

Формула изобретенияформе цис-энантиомеров, о т л и ч а юСпособ получения замещенных 7-ами-щ и и с я тем, что диазоэфир общей форно-3-окси-1-карба-(1-детиа)-3-цефем-4-кар- мулы

боксилата общей формулыО

H,Cfflffl R,flONHv „CHjCHie-C-COORj

Т

Т

Rz

.. ууЦ1н .где RI и RZ имеют указанные значения, подгде RI - феноксиметил или С1-С4-алкоксиг-вергают циклизации в присутствии соли роруппа, R2 - бензил или п-нитробензил, вдня (II) в качестве катализатора.

Т