Фторзамещенные N-бензгидриламиды,проявляющие противосудорожную активность Советский патент 1983 года по МПК C07C233/13 A61K31/16 A61P25/08 C07C233/66 

;о о э: Изобретение относится к области синтеза биологически активных хими ческих соединений, конкретно к син тезу фторзвмещенных N-бензгидриламидов, проявляющих противосудорож ную активность. Это устройство поз воляет предполагать возможность пр менения их в медицине. Из соединений, используемых в настоящее время в медицине в качестве противосудорожных средств, наиболее близким по структуре к но вьзм соединениям является N-бензил амид П -зшорпропионовой кислоты (хлоракон) 1 . Целью изобретения является изыс ние новых веществ, проявляющих противосудорожную активность в соч тании с малой токсичностью и.большой широтой терапевтического дейст вия, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Полезные свойства определяются химической структурой фторзамещенных N-бензгидриламилов общей форму лы 1 : lt-СеЩ СНШСОВ Х - U-F,3-F,2-F, где при н-снX - lt-F,3-F. Соединения формулы 1 представляю собой бесцветные кристаллические вещества без запаха. Новыесоединения получают взаимо действием гидрохлорида соответствукщего фторбензгидриламина с ацетилхлоридом или хлористым бензоилом Гример 1. . Н-(4-фторбенГгидрил)-аце тамид.,

Таблица 1 Смесь 3,6 г (1,510 моль) гидрохлорида 4-фторбензгидриламина, 1,7 2,2 г (2,2 - 2,8 ) ацетилхлорида в :iU-JU мп бензола кипятят с мощным обратным холодильником 18-22 ч до полного или почти полного исчезновения пятна гидрохлорида 4-фторбензгидриламина на хроматограмме, контролируя, ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254 в системе бензол спирт (9:1. При необходимости горячий раствор отфильтровывают от непрореагировавшего гидрохлорида амина. Фильтрат упаривают досуха, остаток промывают 20 мл эфира, сушат, перекристаллизовывают из одного спирта. Получают 2,6 г амида, т. пл. 152-153 С (71% от теоретического, считая наамин). Пример 2. Ы-{4-фтopбeнзгидpил) -бензамид. Смесь 2,4 г (If Ох ) гидрохлорида 4-фтор-бензгидриламина, 1,46 г(1,04 ) хлористого бензола в 10 мл толуола кипятят с обратным холодильником. 11-13 ч, контролируя ход реакции, как в примере 1. Горячий раствор фильтруют. Выпавший после остывания фильтрата продукт отделяют, промывают 10-20 мл эфира, сушат. После перекристаллизации из спирта получают 2,15 г амида, т.пл. 168-168,5 С (70,5% от теоретического, считая на амин). Идентификация новых соединений прородилась с помощью элементного анализа, тонкослойной хроматографии и ИК-спектроскопии. Константы и аналитические данные приведены в табл. 1.

Фторзвмещенные N-бенэгидриламиды о идей формулы Л-СъЩ CHNHCOR СбН5 где при R СН ,3-F, 2-F; R C(,Hg ,3-F, проявляющие противосудорожную активность.

k-F

СНз

3-F

СНа

2-F

сн. U-F

S«5

6%

3-F

..:152-3 135-7 144-5 168-8,5 177-8

Соединения 1-3 кристаллизовали из водного спирта,

4 и 5 - из спирта,

Противосудорожная активность нений определены их острая суточная фторзамещенных N-бензгидриламидов токсичность и нейротоксическое дейопределена на белых колиах по скри- ствие {по тесту вращающегося стержнинговым тестам (максимальный элект- ня). Для сравнительной фармакологирошок, коразоловое титрование), 25 оценки использовался препарат проведена сравнительная оценка про- хлоракон. тивосудорожного эффекта по величи- i j

не ЭД5Р(по тесту максимального элект- Результаты фармакологических исрошока;,У наиболее активных соеди- следований представлены в табл. 2.

Продолжение табл. 1.

in

-Ф|.

1Л

ь

| о

А

с; о

о. н

X

о

«

В дозе 200 мг/кг (внутрь) выраженные противосудорожные свойства выявлены у фторзамещенных N-бензгидрилацетамидов и н-(4-фторбензгидрил)-безамида и слабну у и-(3-фторбензгидрил)-бензамида. Оценка противосудорожных свойств наиболее активных соединений показала, что они предупреждают развитие тонико-экстезоркой фазы судорожного припадка, вцаваиного максимальным электро{шоком, у 50% животных в дозе 65i 125, 60, 75 мг/кг, защитный индекс (ТД5о/ЭД5о) при этом равен 30,2 6,7; 20,7; и 21,1, а широта терапевтического действия () 25,8} 24,0; 23,3 и 33,3 соответстBeHjio. Их острая суточная токсичность колеблется в.пределах от Г4(0р до 3000 мг/кг.

Результаты биологических испытаний показывают, что фторзамещенные N--бензподрилацетамиды и N-(4-фторбензгидрил) бензамид в 1,9-4 раза превосходят хлоракон по величине (по тесту максимального .т электрошока), в 1,1-5,1 раза - по величине защитного индекса ив раза - по ширине- терапевтического действия. Кроме того, Н-(4-фторбензгидрил) ацетс1мид и Н-(4-фторбензгидрил)бензамид обладают пролонгированньФ4 действием; в дозе 200 мг/кг (внутрь) они через сутки предохраняют от судорог (по тесту максимального электрошока) 60 и 66,7% испытуейых животных. Исследование пролонгидрованного действия хлоракона до настоящего времени никем не проводилось.