Способ получения производных простановой кислоты или их рацематов или оптически активных изомеров Советский патент 1979 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Обрабатывают хлоргидратом идроксил амина в среде метанола при комнат ной температуре с получением соеди нения общей формулы (;н,)4СН5 которое подвергают взаимодействию с комплексом хромовый ангидрид - пиридин в среде хлористого метилен с образованием соединения формулы (которое вводят в реакцию с этинилм нийбромидом в среде безводного тет рагидрофурана, получая соединение общей формулы V-C,,) где R - этинил,;которое обрабатывают уксусной кислотой в присутстви треххлорйстого титана в смеси диокс метанол с последующим выделением це левого продукта формулы I, где R этинил, или дальнейшим восстановле нием соединения формулы I, где R этинил, в присутствии катализатора палладия на сульфате бария, в этилац тате и получением целевого продукта формулы I, где R - винил. Целевые продукты выделяют в виде отдельных оптически активных изомеров или.их рацематов. Обработку хлоргидратом гидроксил амина, как правило, ведут в присутс вийщелочного агента, такого, как ацетат натрия. Целевые продукты формулы I могут существовать в виде рацематов или оптически активных изомеров, которые получают известными приемами, например при помсэщи солей, образованных с оптически активными основаниями. Пример 1. Метиловый эфир 18RS, 12RS, 15SRJ 4Z, 13Е -9-оксо-15-ОКСИ-15-ЭТИНИЛ-4,13-простадиеновой кислоты и (153Н-изомер) и ме тиловой эфир 8RS, 12RS, 15RS 42, 13Е -9-оксо-15-окси-15-этинил -4,13-простадиеновой кислоты (15RS -изомер). Смешивают 400 мг метилового эфи ра (SRS, i2RS, , 13EJ-9-ОКСО-15-ОКСИ -4,13-простадиеноврй кислоты, 20 МП метанола, 500 мг бе 77 водного ацетата натрия, 400 мг хлоргидрата гидроксиламина и 4 мл воды. Оставляют смесь на 1 ч при 23 С. Упаривают растворители в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, выпаривают растворитель и получают 420 мг метилового эфира 8RS, 12RS, 15RS)4Z,-13Е -9-оксиимино-15-ок си-4,13-простадиеновой кислоты. R 0,15 .и 0,2 для изомеров син и -анти (бензол-этилацетат, 7:3). 180 мг полученного продукта вводят в 25 мл хлористого метилена и прибавляют пятью порциями с интервалом в 30 мин 650 мг комплекса хромовый ангидрид-пиридин. Через 5 ч фильтруют, упаривают досуха, остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт фильтруют и упаривают. Получают 118 мг коричневого масла, представляющего собой метиловый эфир 8RS, 12RSJ 4Z, 13Е -9-ОКСИИМИНО-15-ОКСО-4,13-простадиеновой кислоты, Rf 0,45, (бензол-зтилацетат, 7:3). В атмосфете азота 110 мг полученного продукта вводят в 3 МП тетрагидрофурана, прибавляют по каплям 0,9 мл 1,1М раствора этинилмагнийбромида р тетрагидрофуране. Чере 15 мин реакционную смесь при комнатной температуре выливают в насыщенный раствор первичного фосфата .натрия, экстрагируют этилаце1атом, промывают водой. Органические слои объединяют, сушат, растворители отгоняют досуха в вакууме. Получают 130 мг сырого продукта - метилового эфира 8RS, 12RS, 15RS и , 13EJ-9.Ьксиимино-15-окси-15-этинил-4,13-простадиеновой кислотыJ ,37 (бензол-этилацетат, ). 230 мг полученного сырого продукта вводят в смесь 8 мл диоксана, 2,5 МП 501-ной уксусной кислоты, 2,8 г ацетата аммония и 2,5 .мл метанола, прибавляют 2,5 мп 15%-ного водного раствора треххлорйстого титана. Перемешивают 15 ч при . Выпаривают в вакууме, экстрагируют этилацетатом, экстракт фильтруют, концентрируют и получают 200 мг масла. Очищают и отделяют изомеры на силикагеле в системе циклогексан-этилацетат-триэтиламин (,4). Получают 16 мг 15RSизомера и 21 мг 15SR-H3OMepa.. Для тех используют во всех случаях двуокись кремния. ИК-спектр двух изомеров, см Л 3590 (свободный ОН), 2875 (ассоциированный ОН), 3303 ), 1736 (-СяО-). П р и м е р 2. Метиловый эфир . 8RS, 12RS, 15RSJI4Z, 13Е -9-оксо-15-ОКСИ-15-РИНИЛ-4,13-простадиеновой кислоты. Вводят 7 мг сульфата бария, содержащего 5% палладия, в 4 мл этилацетата и 2 мл метанола. После про дувки азотом гидрогенизуют катализ тор до черного цвета. Вводят 3 капл хинолина и 30 мг приготовленного в примере 1 15Р5-изомера в 5 мл гтила тата и гидрогенизуют до поглощения одного эквивалента врдорода. Фильтруют, промывают фильтр разбавленной соляной кислотой для удаления хинол а затей водой до нейтральней реакци Фильтрат сушат, упаривают в вакууме очищают на колонке с силикагелем. в системе бензол-этилацетат (8:2). Со бирают 20 мг бесцветного продукта, Rf 0,32 (бекзол-этилацетат, ) или RI 0,4 (циклогексан-этилацетат, 75:25). Примерз. Метиловый эфир (8RS, 12RS, , 1ЗЕ -9-оксо-15-ОКСИ-15-ВИНИЛ-4,13-простадиенрвой кислоты. Действуя по методике примера 2, но исходя Из 35 МП приготовленного в примере I 15SR-изoмepa, получают 20 мг бесцветного масла. R 0,32 (бензол-этилацетат, 8:2) или R 0,4 (циклогексан-этилацетат, 75:25). В примерах 2 и 3 для ТСХ используют силикагель. Формула изобретения Способ получения производных про тановой кислоты общей формулы I СООСНз (CH2)4(Hj где R - этинил, или винил, или их рацематов или оптически активных изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы ЧООСН, V,«;HiU JH5 обрабатывают хлоргидратом гидррксиламина в среде метанола при комнатной температуре и полученное соединение общей формулы . ,COOCHj -4 rv-Xi Hj)4dHi подвергают взаимодействию с комплексом хромовый ангидрид-пиридин а среде хлористого метилена с образованием соединения формулы XX,.,...XX сооСН j -Ч.,J; ч/l«H,)4CH которое подвергают взаимодействию с этинилмагнийбромидом в среде безЬодного тетрагидрофурана, с последующим взаимодействием полученного соединения общей формулы (I Ху.х- хх соойлз )4СНз НО R где R - этинил, с уксусной кислотой в присутствии треххлористого титана в дмеси диоксан-метан9Л с выделением целевого продукта формулы I, где R этинил, или дёшьнейшим восстановлением соединения формулы I, где R - этинил, в присутствии катализатора палладия на сульфате бария в этилацетате и выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически активных изомеров. Источники информации,. принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Англии К 1436378, С 02 С, 19.05.7,6.