СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНО ДИЗАМЁЩЕННОГОКАРБАМИДА Советский патент 1968 года по МПК C07C209/44 C07D209/44 

Предложен спосо.б получения несимметрично дизамещенного карбамида общей формулы

.

Аг; -СНг 11

где Аг - означает ароматическое кольцо, простое или конденсированное или замещенное ацильным или алкильным остатком. Арильная группировка совместно с обеими метиленовыми группами и замещенным атомом азота образует пятичленное кольцо.

Получение соединений подобного рода до настоящего времени было возмол ;но путем проведения реакции обменного разложения соответствующего третичного циклического амина по методу, известному для синтеза несимметричного производного двухзамещенно :ГО карбамида. В частности, амид изоиндолин2-карбоновой кислоты получается путем омыления в кислой среде 2-цианизоиндолина, образующегося Б результате расщепления 2-аллил- или 2-бензилизоиндолина -бромцианом.

влияние на экономику такого способа получения соединений.

Реакцию обменного разложения о-арилалкиленгалоидопроизводных с цианамидом можно проводить при определенных условиях в одну ступень при выходе желательного производного карбамида, соответствующего фор-; муле I до 60% от теоретического.

Предложенный способ получения названных выше соединений заключается во взаимодействии о-арилалкиленгалоидопроизводного, имеющего общую формулу II

15 СНа-Х

где X - означает хлор, бром или йод, а Аг имеет приведенное выще значение, с тех-ническим или предварительно очищенным цианамидом кальция или цианамидом или кислым цианамидом натрия в водной среде или в смеси воды с .водорастворимым органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, диоксан или какой-либо иной, или же в среде органического растворителя, не имеющего в своем составе гидроксильной группы - такого как ацетонитрил - с последующим омылением органического продукта

реакции разбавленным раствором гидрата окиси натрия и др. без прибавления или с прибавлением гидратов окиси натрия или калия, или карбонатов или бикарбонатов натрия или калия, причем, длительность ироведения реакции составляет 1-48 час, а температуру реакции выбирают в интервале 40- 100°С, предпочтительно 80-90°С.

Кроме того, в случае работы с техническим цианамидом кальция, нерастворимые его компоненты, остаюш;иеся иосле удаления реакционного раствора, экстрагируют 2-3 раза подходящим для данного случая растворителем, например водой, и из полученных экстрактов, смешанных с реакционным раствором, выделяют обычным путем целевой продукт, который затем очищают путем перекристаллизации.

Несимметричное двухзамещенное производное карбамида, полученное согласно настоящему изобретению, обладает интересными фармакологическими свойствами.

Пример I. 0,17 люль о-ксилиленхлорида, 0,35 моль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 моль углекислого калия смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 чс(с при температуре 85-90°С.

Нерастворимые составные части цианамида кальция, остающиеся после отфильтровывания горячей жидкой реакционной смеси, экстрагируют 2-3 раза порциями по 150 мл кинящей воды. Экстракты, смешанные с реакционным раствором, оставляют для кристаллизации. После отделения светлых кристаллов фильтрат упаривают в вакууме до Vs первоначального объема и оставляют кристаллизоваться. Смешанные экстракты кристаллизуют из этанола. Т. пл. амида изоиндолин-2 карбоновой кислоты 184-186°С.

Пример 2. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,17 моль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 моль гидрата окиси натрия смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час при температуре 80-85°С. Последующую обработку проводят, как указано в примере 1.

Пример 3. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,35 моль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 люль углекислого калия смешивают с 150 мл воды и 200 мл этанола и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 48 час при температуре 40°С. Затем отгоняют этанол, возмещают отогнанное количество этанола водой и продолжают дополнительно перемешивать 5 час при 85°С. Последующую обработку проводят, как указано в примере 1.

Пример 4. 0,17 моль цианамида кальция в виде технического продукта взмучивают в 90 мл воды, затем добавляют 0,35 моль гидрата окиси натрия, растворенного в 250 мл воды, и 0,17 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 225 мл метанола. Гетерогенную

смесь интенсивно перемешивают в течение 10 час при температуре, обеспечиваемой действием обратного холодильника. Метанол отгоняют и остающийся шлам обрабатывают, 5 .как указано в примере 1.

Пример 5. 0,35 моль цианамида кальция в виде технического продукта взмучивают в 180 мл воды и смещивают с раствором 0,70 моль гидрата окиси натрия в 530 мл воды. Через 30 мин добавляют 0,35 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 450 мл диоксана, и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают в течение 18 час при температуре, обеспечиваемой действием обратного холодильника. Полученный после отделения нерастворимых компонентов цианамида кальция фильтрат упаривают, отфильтровывают на вакуум-фильтре полученный после кристаллизации амид изоиндолин-2-карбоновой

0 кислоты и перекристаллизовывают его из этанола.

Пример 6. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,35 люль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 лшль карбоната натрия смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час лри интенсивном перемешивании и температуре 80-90°С. Дальнейшую обработку проводят, как указано в примере 1.

0 Пример 7. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 175 мл 60/о-ного раствора цианамида {0,25 люль) и 0,35 моль гидрата окиси натрия, растворенного в 175 мл воды, смешивают и нагревают 5 час при интенсивном не5 ремешивании и температуре 85°С. Амид изоиндолин-2-карбоновой кислоты выделяют путем трехкратного выщелачивания при кипячении органического остатка порциями по 150 мл воды и перекристаллизовывают из

0 этанола.

Пример 8. 0,35 моль цианамида кальция в виде технического продукта взмучивают в 200 мл воды и смешивают с 0,35 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 450 мл этанола. Гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 18 час при темлературе кипения, отгоняют этанол и остаток обрабатывают, как указано в примере 7.

Пример 9. 0,17 моль о-ксилиленбромида,

0 0,35 люль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 моль углекислого калия смешивают с 350 мл воды и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час при температуре 85-90°С. Дальнейшую об5 работку проводят, как указано в примере 1. Пример 10. 0,70 моль о-ксилиленбромида, 0,70 люль цианамида кальция в виде технического продукта, 1,40 моль гидрата окиси натрия, растворенного в 1050 мл воды, и

0 900 лы этанола интенсивно перемешивают 18 час при температуре, обусловленной действием обратного холодильника. После отсасывания на вакуум-фильтре фильтрат упаривают до 1/5 первоначального объема и остаПример 11. 0,085 моль оксилиленйодида, 0,17 моль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,17 моль карбоната калия смешивают с 175 мл воды и интенсивно перемешивают 5 час при температуре 85°С. Дальнейшую обработку проводят, как указано в примере 1.

Пример 12. Осуществляют реакцию 0,085 моль о-ксилиленбромида и 0,17 моль кислого цианамида натрия в 100 мл ацетонитрила при интенсивном перемешивании и действии обратного холодильника в течение 7 час. После удаления выпавшего в виде осадка бромистого натрия фильтрат упаривают и остаток омыляют 175 мл 4о/о-ного раствора гидрата окиси натрия 1 час цри температуре 85°С. Амид изоиндолин-2-карбоновой кислоты выделяют путем водной экстракции и перекристаллизовывают из этанола.

Пример 13. 0,10 моль 4,5-диметил-о-ксилиленхлорида растворяют в 100 мл диоксана, добавляют к смеси 0,11 моль цианамида кальция в виде технического продукта, 0,22 моль гидрата окиси натрия и 75 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 час при температуре 90-100°С. После отделения нерастворившихся компонентов и охлаждения выделяется кристаллический амид 5,6-диметилизоиндолин-2-карбоновой кислоты, имеющей т. пл. 240-242°С (после перекристаллизации из метанола).

Пример 14. К раствору или суспензии 0,17 моль углекислого калия и 0,17 моль технического цианамида кальция в 100 мл воды добавляют при перемешивании раствор 0,085 моль 4-бензоил-о-ксилиленбромида в 100 мл этанола и кипятят смесь 5 час при действии обратного холодильника. Затем горячий раствор отсасывают и уплотнившийся остаток экстрагируют этанолом. Упаренный фильтрат освобождают от большой части этанола в вакууме, выделившийся в виде осадка сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанола с водой (1:2) при добавлении активированного угля. В итоге получают амид 5-бензоилизоиндолин-2-карбоновой кислоты в виде моногидрата с т. пл. 80-85°С.

Пример 15. К смеси 0,023 моль 2,3-бисхлорметилнафталина, 10,5 мл lOVo-Horo раствора цианамида (0,025 моль) и 0,04 моль гидрата окиси натрия добавляют 2 мл этанола и нагревают при перемешивании при температуре 85°С. Затем отсасывают, промывают водой и теплым этанолом и уплотнившийся остаток кристаллизуют из диметилформамида. Полученный указанным путем

амид бензоилизоиндолин-2-карбоновой кислоь ты имеет т. пл. 253°С.

Предмет изобретения

Способ получения несимметрично дизамеш.енного карбамида общей формулы

.CHs-.

:т 1-С-ЫЬ1а

Аг 11 О -СНа

где Аг - ароматическое кольцо, простое или конденсированное, или замещенное

ацильнььм или алкильным остатком, а арильный остаток совместно с обеими метиленовыми группами и замещенным атомом азота образует пятичленное кольцо, отличающийся в том, что о-дигалоидарилалкилен общей

формулы:

.-CHs-A

Аг СНо-Х

35

где X - хлор, бром или йод, а Аг имеет выше приведенное значение, подвергают взаимодействию с техническим или очищенным цианамидом кальция или с цианамидом или кислым цианамидом натрия в присутствии неорганических щелочных реагентов в водной среде или в водной среде с добавлением органического растворителя, или в среде органического растворителя при температуре 40-100°С с последующим выделением нерастворимых компонентов, из которых выделяют целевой продукт экстракцией.