СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Советский патент 1968 года по МПК C07D333/80 

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов при лечении невротических заболеваний.

Предлагаемый способ получения гетероциклических соединений общей формулы

где R₁ и R₂ - одинаковые или различные алкильные радикалы, или оба вместе с атомом азота образуют группу пирролидинила-1 или пиперидиногруппу, состоит в том, что 9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофенон-4 подвергают взаимодействию с ацетамидом CH₃CONR₁R₂, где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, в присутствии амида щелочного металла в жидком аммиаке при температуре ~-35°С.

Полученный при этом продукт восстанавливают литийалюминийгидридом в среде тетрагидрофурана при кипячении реакционной массы с последующей обработкой образующегося при этом соответствующего карбинола дегидратирующим агентом, например уксусной кислотой.

Пример 1. А. 4-Окси-4-N,N-диметилкар6амилметил-(9,10)-дигидро-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофен. K 100 мл каждого аммиака добавляют около 0,03 г азотнокислого окисного железа, затем по частям 0,49 г лития и полученную темно-коричневую смесь перемешивают 30 мин при -35°С. K образующейся серной суспензии амида лития добавляют 4 г N.N-диметилацетамида. После 30-мин перемешивания при -35°С приливают по каплям раствор 5 г 9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофенона-4 в 15 мл абсолютного эфира и после этого продолжают перемешивание, еще прибавляя к реакционной смеси порциями 4,2 г хлористого аммония и 50 мл эфира в течение 2 час. После испарения аммиака (причем, температура возрастает до +10°С) приливают в реакционной смеси при перемешивании 300 мл ледяной воды и 100 мл хлористого метилена. Органический слой отделяют, сушат над сернокислым натрием и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Он плавится при 105-107°С.

Б. 4-Окси-4-(2-диметиламиноэтил)-9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофен. К суспензии 2,15 г литийалюминийгидрада в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана приливают по каплям при перемешивании и температуре 5-10°С раствор 5 г 4-окси-4-4(N,N-диметилкарбамилметил)-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофена в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана. Смесь нагревают еще 1 час до кипения с обратным холодильником, охлаждают и при охлаждении приливают 11 мл насыщенного раствора сернокислого натрия. Отфильтровывают выпавший осадок и кипятят его несколько раз с тетрагидрофураном. Объединенные растворы в этом растворителе выпаривают, растворяют остаток в 40 мл эфира и экстрагируют раствор 2 н. виннокаменной кислотой. Кислотный экстракт подщелачивают 5%-ным раствором едкого натра и выделившееся маслянистое основание растворяют в эфире. После сушки эфирного раствора над углекислым калием и выпаривания растворителя получается основание в виде вязкой, почти бесцветной смолы.

Тартрат. Раствор 3,8 г указанного основания в 5 мл этанола обрабатывают теплым раствором 1,12 г виннокаменной кислоты в 7 мл этилового спирта. При охлаждении выкристаллизовывается нейтральный тартрат; т. пл. 181-182°С после многократной перекристаллизации из этилового спирта.

В. 4-(2-Диметиламиноэтилиден)-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофен. Раствор 3,8 г 4-окси-4-(2-диметиламиноэтил)9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофена в 50 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 17 мл концентрированной соляной кислоты и выпаривают досуха при остаточном давлении 12 мм. рт.ст. Остаток растворяют в 20 мл этилового спирта, выпаривают растворитель и растворяют остаток в ацетоне. После добавки 1-2 мл эфира кристаллизуется из ацетонного раствора хлоргидрат смеси цис-транс-изомеров. Путем дробной кристаллизации из смеси ацетона с эфиром и хлористого метилена с эфиром получают чистый изомер А, который плавится при 218-221°С с разложением.

Пример 2. 4-Окси-4-(пирролидинил-1)-кар6онилметил-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофен. Это соединение получают как описано в примере 1, А, но с заменой N,N-диметилацетамида на 5,2 г 1-ацетилпирролидина. Многократная перекристаллизация из изопропилового спирта и ацетона дает аналитически чистое соединение, которое плавится при 170,5-171,5°С.

4-Окси-4-(2-пирролидинил-1)-этил-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофен. Соединение получают по способу примера 1, Б, для чего применяют суспензию 5,42 г 4-окси-4-(пирролидинил-1)-карбонилметил-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофена в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. Вместо растворения свободного основания в эфире используют в качестве растворителя хлористый метилен и высушивают органическую фазу над сернокислым натрием. Перекристаллизацией из ацетона получают аналитически чистое соединение, которое плавится при 139,5-141,5°С в 4-(2-пирролидинил-1)-этилиден-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта-(1,2-в)-тиофен.

Это соединение получают по методу, описанному в примере 1, В, для чего применяют 3,8 г 4-окси-4-(2-пирролидинил-1)-этил-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)-тиофена. После выпаривания растворителя остаток перекристаллизовывают из чистого ацетона. Из ацетонного раствора кристаллизуется хлоргидрат в виде смеси цис- и транс-изомеров. Путем кристаллизации из смеси этилового и петролейного эфира получают аналитически чистую смесь цис-транс-изомеров с т. пл. 208,5-109,5°С.

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы

где R₁ и R₂ - одинаковые или различные алкильные радикалы, или оба вместе с атомом азота образуют группу пирролидинила-1 или пиперидиногруппу, отличающийся тем, что 9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-b)-тиофенон-4 подвергают взаимодействию с ацетамидом CH₃CONR₁R₂, где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, в присутствии амида щелочного металла в жидком аммиаке при температуре ~ минус 35°С, и полученный при этом продукт восстанавливают литийалюминийгидридом в среде тетрагидрофурана при кипячении реакционной массы с последующей обработкой образующегося при этом соответствующего карбинола дегидратирующим агентом, например уксусной кислотой.