СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4Н-БЕНЗО(4,5)-ЦИКЛОГЕПТА (1,2-b)ТИОФЕН-4-ОНА Советский патент 1968 года по МПК C07D333/80 

Предложен способ получения новых производных 4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-b)тиофен-4-она общей формулы

где R - галоид или низшая алкоксигруппа,

Z--СН₂-CH₂-, состоящий в том, что 5- ил и 6-замещенный о-фталид кипятят с N-бромсукцинимидом в инертном органическом растворителе в присутствии каталитического количества перекиси дибензоила, полученный продукт нагревают с водой, затем конденсируют с 2-тиенилдиэтилфосфонатом в среде органического растворителя, например диметилформамида, в присутствии щелочного агента. Образующийся продукт восстанавливают амальгамой натрия или йодистоводородной кислотой и красным фосфором, а выделенную замещенную 2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойную кислоту нагревают с полифосфорной кислотой при температуре 70-150°С.

Полученные производные могут быть использованы в качестве ингибиторов полимеризации, антиоксидантов, а также как промежуточные продукты в производстве лекарственных средств.

Пример 1. Получение 6-хлор-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-b)тиофен-4-она.

90 мл 84%-ной фосфорной кислоты и 126 г пятиокиси фосфора нагревают при перемешивании в течение 30 мин при 125-130°С. Затем при указанной температуре, постепенно в течение 30 мин, вносят 30 г тонкоразмельченной 5-хлор-2-(2-(2-тиенил)-этил]-бензойной кислоты. Перемешивание продолжают еще 1 час при 125-130°С, выливают реакционную массу в 1500 мл ледяной воды, раствор отфильтровывают через тщательно очищенную диатомитовую землю и трижды экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают 2 н. раствором углекислого натрия и водой, сушат над сульфатом магния, растворитель упаривают, а остаток отгоняют в глубоком вакууме, причем при 185-195°С и давлении 0,1 мм рт.ст. отгоняется 6-хлор-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-b)тиофен-4-он, который кристаллизуется. Т. пл. 107-108°С (из эфира). Выход 60%.

Используемую в качестве исходного вещества 5-хлор-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойную кислоту получают следующим образом.

Получение 5-хлор-альдегидофталевой кислоты. Смесь 60 г 6-хлорфталида, 61,5 г N-бромсукцинимида и 0,15 г перекиси дибензоила в 4000 мл безводного четыреххлористого углерода кипятят 22 час при перемешивании. Горячий раствор отфильтровывают, и фильтрат упаривают в вакууме при 15 мм рт.ст. Неочищенный 3-бром-6-хлор-фталид в 400 мл воды нагревают 8 час при 100°С, затем раствор фильтруют через диатомитовую землю высокой степени чистоты. После охлаждения отфильтровывают выпавшую кислоту, диатомитовую землю с маточником кипятят в течение нескольких часов, горячую массу отфильтровывают, и раствор упаривают в вакууме, причем, выделяется еще некоторое количество кислоты. После сушки в вакууме при 90°С кислота плавится при 136-138°С. Выход 75%.

Получение 5-хлор-2-[2-(2-тиенил)-винил]-бензойной кислоты. К суспензии 45,6 г метилата натрия в 135 мл диметилформамида приливают 1-2 мл раствора из 70 г 5-хлор-альдегидофталевой кислоты и 89 г 2-тиенилдиэтилфосфоната в 135 мл диметилформамида, причем смесь нагревают до температуры 35-40°С. Затем колбу ставят на ледяную баню и приливают весь раствор 5-хлор-альдегидофталевой кислоты и 2-тенилдиэтилфосфоната таким образом, чтобы температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 35-40°С. Далее реакционную массу перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К реакционному раствору приливают при хорошем охлаждении при 10-15°С медленно 4300 мл воды, а водный раствор встряхивают (экстрагируют) с 300 мл бензола, после чего водный раствор при 10-15°С осторожно подкисляют 2 н. соляной кислотой и устанавливают рН в интервале 3-4. Через несколько часов отфильтровывают выпавшую кислоту и сушат ее. После перекристаллизации из бензола т. пл. 152-153°С. Выход 73%.

Получение 5-хлор-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойной кислоты. 18,8 г натрия заливают безводным толуолом, затем по каплям при частом встряхивании приливают 1250 г чистой ртути таким образом, что толуол кипит. Смесь нагревают при перемешивании до 120-140°С и после отгонки толуола охлаждают до 60°С. Гомогенную амальгаму заливают раствором 50 г 5-хлор-2-[2-(2-тиенил)-винил]-бензойной кислоты в 350 мл 95%-ного этанола, и полученную смесь энергично встряхивают 1,5-2 час. Затем отделяют ртуть, трижды промывают этанолом и соединенные вместе этанольные растворы разбавляют 5000 мл воды. Раствор фильтруют через хорошо очищенную диатомитовую землю, при помешивании и охлаждении приливают 2 н. соляную кислоту для доведения рН до 1. Через несколько часов отфильтровывают выпавшую кислоту, которую перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 134-135°С. Выход 90%.

Пример 2. Получение 7-хлор-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-b)тиофен-4-она.

Смесь 104 г пятиокиси фосфора и 74 мл 80%-ной фосфорной кислоты нагревают 30 мин при перемешивании и температуре 14,0°С. При указанной температуре в колбу вносят 25,7 г 4-хлор-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойной кислоты и продолжают нагревать 3 час при 140°С и перемешивании. Затем еще горячую реакционную массу выливают в 1400 мл воды, экстрагируют несколько раз эфиром, соединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, растворитель упаривают при 30°С под вакуумом. Густой остаток дистиллируют на воздушной бане под глубоким вакуумом. Т. пл. 170-180°С при 0,1 мм рт.ст. Дистиллят перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира. Чистый 7-хлор-9, 10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-b)тиофен-4-он плавится при 63-64°С. Выход 65%.

Используемую в качестве исходного вещества 4-хлор-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойную кислоту получают следующим образом.

Получение 3-бром-5-хлорфталида. Смесь 72,5 г 5-хлорфталида, 76,6 г N-бромсукцинимида и 0,25 г перекиси диибензоила в 4300 мл абс. четыреххлористого углерода кипятят 22 час при перемешивании. После охлаждения реакционной массы ее фильтруют, и фильтрат упаривают досуха при 50°С под вакуумом. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают чистый 3-бром-5-хлорфталид. Т. пл. 108-110°С. Выход 65%.

Получение 4-хлор-альдегидофталевой кислоты. 59,1 г 3-бром-5-хлорфталида суспендируют в 600 мл воды, а полученную суспензию при энергичном перемешивании нагревают 8 час при 100°С, затем охлаждают до 0°С, отфильтровывают 4-хлор-альдегидофталевую кислоту и промывают ее ледяной водой. Без дальнейших очисток получают чистую 4-хлор-альдегидофталевую кислоту с т. пл. 184-186°С. Выход 95%.

Получение 4-хлор-4-[2-(2-тиенил)-винил]-бензойной кислоты. К суспензии сухого метилата натрия, полученного из 10,4 г натрия в 110 мл диметилформамида, приливают по каплям при энергичном перемешивании раствор смеси 36,9 г 4-хлор-альдегидофталевой кислоты и 47,0 г 2-тиенилдиэтилфосфоната в 130 мл диметилформамида. Скорость приливания регулируют таким образом, чтобы поддерживать температуру реакционной массы в интервале 35-45°С. Затем перемешивают еще 15 мин при комнатной температуре, и реакционную массу выливают в 6000 мл воды. Щелочной водный раствор осторожно подкисляют разбавленной соляной кислотой, доводя рН до 3. Выпавшее вещество отфильтровывают после перекристаллизации из этанола получают чистую 4-хлор-2-[2-(2-тиенил)-винил]-бензойную кислоту с т. пл. 198-200°С.

Получение 4-хлор-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойной кислоты. Амальгаму натрия, полученную из 7,0 г натрия и 520 г ртути, обрабатывают при 50°С суспензией 18,5 г 4-хлор-2-[2-(2-тиенил)-винил]-бензойной кислоты в 350 мл 95%-ного этанола. Затем перемешивают 3 час при комнатной температуре и отделяют этанольный раствор реакционной смеси от ртути, упаривают досуха при 60°С под вакуумом, и полученный остаток растворяют в 1000 мл воды. Раствор отфильтровывают и фильтрат подкисляют концентрированной кислотой. Продукт реакции экстрагируют эфиром, экстракт сушат над сульфатом натрия, и растворитель отгоняют под вакуумом при 30°С. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают чистую 4-хлор-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойную кислоту с т. пл. 127-128°С. Выход 80%.

Пример 3. Получение 6-бром-9,10-дигидро-4Н бензо(4,5)-циклогепта(1,2-b)тиофен-4-она.

Смесь 100 мл 84%-ной фосфорной кислоты и 140 г пятиокиси фосфора перемешивают 30 мин при 125-130°С. При указанной температуре вносят в течение 30 мин по частям 30 г 5-бром-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойной кислоты. Смесь продолжают перемешивать при этой температуре 45 мин, охлаждают до 70°С и при помешивании выливают в 1500 мл ледяной воды. Затем продукт реакции трижды экстрагируют хлористым метиленом, соединенные вместе экстракты промывают три раза 2 н. раствором углекислого натрия и два раза водой, сушат над прокаленным карбонатом натрия, растворитель отгоняют при 15 мм рт.ст. Маслянистый остаток дистиллируют под глубоким вакуумом, причем 6-бром-9, 10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)тиофен-4-он отгоняется при 200-220°С и 2-3 мм рт.ст.

Бурый дистиллят растворяют в эфире, эфирный раствор разбавляют 30 мл этанола, фильтруют через активированный уголь, а эфир отгоняют. Этанольному раствору дают медленно охладиться и отфильтровывают зеленоватый кетон, имеющий т. пл. 88-90°С. Кетон после перекристаллизации из этанола плавится при 93-94,5°С. Выход 45%.

Используемую в качестве исходного вещества 5-бром-2[2-(2-тиенил)-этил]-бензойную кислоту получают следующим образом.

Получение 5-бром-альдегидофталевой кислоты. Смесь 1000,0 г 6-бром-фталида, 81,0 г N-бромсукцинимида и 0,2 г перекиси дибензоила в 6000 мл безводного четыреххлористого углерода кипятят 22 час при перемешивании. Еще горячий раствор отфильтровывают и отгоняют растворитель при 15 мм рт.ст. Сырой 3,6-дибромфталид нагревают в 2500 мл воды в течение 4 час с обратным холодильником, горячий раствор фильтруют через хорошо очищенную диатомитовую землю, фильтрат охлаждают и отфильтровывают выпавшую кислоту. После упарки маточника и доведения его объема до 500 мл выпадает еще порция кислоты. После сушки три 60°С в глубоком вакууме 5-бром-альдегидофталевая кислота плавится при 136-138°С. Выход 55%.

Получение 5-бром-2-[2-(2-тиенил)-винил]-бензойной кислоты. К суспензии 27,4 г метилата натрия в 100 мл диметилформамида приливают по каплям 1-2 мл раствора 52,0 г 5-бромальдегидофталевой кислоты и 53,4 г 2-тиенилдиэтилфосфоната в 80 мл диметилформамида, причем смесь нагревается до температуры 35°С. Затем колбу помещают на ледяную баню и приливают весь раствор 5-бром-альдегидофталевой кислоты и 2-тиенилдиэтилфосфоната с такой скоростью, чтобы температура в реакционной массе поддерживалась в интервале 35-40°С. Перемешивание смеси продолжают при комнатной температуре в течение 30 мин. При хорошем охлаждении смешивают реакционный раствор при 10-15°С с 2500 мл воды, водный щелочной раствор встряхивают (экстрагируют) с 150 мл бензола (в один прием), после чего водный раствор осторожно при 5-10°С подкисляют 2 н. соляной кислотой и доводят рН до 3,5. Массу выдерживают в течение нескольких часов, и фильтруют выпавшую кислоту, которую перекристаллизовывают из смеси бензола с этанолом. Выход 55%. Т. пл. 174-175°С.

Получение 2-бром-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойной кислоты. Раствор 40,0 г 5-бром-2-[2-(2-тиенил)-винил]-бензойной кислоты в 800 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до 75°С. При указанной температуре вносят 40,0 г красного фосфора и 220 мл 56%-ной йодистоводородной кислоты и при перемешивании кипятят 10 мин. Еще горячую реакционную смесь фильтруют через хорошо очищенную диатомитовую землю, фильтрат медленно выливают в 4000 мл воды со льдом. Водную фракцию декантируют, а густой (вязкий) остаток затирают свежей водой. Твердый продукт отделяют, растворяют в 600 мл бензола, бензольный раствор сушат над сульфатом натрия, фильтрат несколько упаривают и охлаждают. После сушки при 80°С и 15 мм рт.ст. выпавшая кислота плавится при 122-124°С. Выход 46%.

Пример 4. Получение 6-метокси-9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-в)тиофен-4-она.

Смесь 80 мл 84%-ной фосфорной кислоты и 112 г пятиокиси фосфора нагревают при перемешивании в течение 30 мин при температуре 125-130°С. Полученную полифосфорную кислоту охлаждают до 90°С и заливают 250 мл безводного толуола. При указанной температуре и под током азота приливают по каплям в течение 30 мин раствор 22,0 г 5-метокси-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойной кислоты в 100 мл толуола и перемешивают в течение 8 час.

Реакционную смесь выливают в 1000 мл воды, отделяют толуольный слой, а водную фазу трижды экстрагируют толуолом. Соединенные вместе органические экстракты (экстракты в органическом растворителе) промывают три раза 2 н. раствором углекислого натрия и два раза водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель под вакуумом. Затем дистиллируют остаток под глубоким вакуумом, причем 6-метокси-9, 10-дигидро-4Н-бензо(4,5)-циклогента(1,2-b)тиофен-4-он перегоняется при 165-180°С и 0,1-0,5 мм рт.ст. Его можно использовать без очистки. Выход 37%.

Применяемую в качестве исходного вещества 5-метокси-2[2-(2-тиенил)-этил]-бензойную кислоту получают следующим образом.

Получение 5-метокси-альдегидофталевой кислоты. Смесь 20,5 г 6-метоксифталида, 20,5 г N-бромсукцинимида и 0,06 г перекиси дибензоила в 1000 мл безводного четыреххлористого углерода кипятят 22 час при перемешивании. Еще горячий раствор фильтруют и отгоняют растворитель при 15 мм рт.ст. Неочищенный 3-бром-6-метоксифталид нагревают в течение 4 час в 500 мл воды, порученный горячий водный раствор фильтруют через хорошо очищенную диатомитовую землю, фильтрат охлаждают. Отфильтровывают выпавшую кислоту, маточник упаривают до половины объема, причем отфильтровывают дополнительно выпавшую кислоту, сушат под глубоким вакуумом при 60°С. Т. пл. 142-143°С. Выход 22%.

Получение 5-метокси-2-[2-(2-тиенил)-винил]-бензойной кислоты. К суспензии 26,6 г метилата натрия в 80 мл диметилформамида приливают по каплям 1-2 мл раствора 40,0 г 5-метоксиальдегидофталевой кислоты и 52,0 г 2-тиенилдиэтилфосфоната в 80 мл диметилформамида, причем смесь нагревается до температуры 30°С. Затем колбу помещают на ледяную баню и приливают весь раствор 5-метоксиальдегидофталевой кислоты и 2-тиенилдиэтилфосфоната в 80 мл диметилформамида с таким расчетом, чтобы температура реакционной смеси поддерживалась в интервале 30-35°С. После этого перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре. При хорошем охлаждении к реакционной массе приливают при 10-15°С 2500 мл воды, а водный раствор взбалтывают с 150 мл бензола. Водный раствор осторожно при 5-10°С подкисляют 2 н. соляной кислотой, доводя рН до 3-4. Через 2-3 час отфильтровывают выпавшую кислоту и перекристаллизовывают ее из бензола. Т. пл. 170-171°С. Выход 80%.

Получение 5-метокси-2-[2-(2-тиенил)-этил]-бензойной кислоты.

19,0 г натрия расплавляют под слоем безводного толуола и при частом встряхивании приливают по каплям 1250 г чистой ртути так, что толуол кипит. Затем смесь нагревают при перемешивании до 120-140°С и после отгонки всего толуола охлаждают до 60°С. Гомогенную амальгаму заливают раствором 49,0 г 5-метокси-2-[2-(2-тиенил)-винил]-бензойной кислоты в 400 мл 95%-ного этанола и энергично встряхивают в течение 90 мин. Ртуть отделяют, промывают три раза этанолом и соединенные вместе этанольные растворы разбавляют 3000 мл воды. Раствор отфильтровывают через хорошо очищенную диатомитовую землю и при перемешивании осторожно подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 1.

Через несколько часов отфильтровывают выпавшую кислоту и перекристаллизовывают ее из смеси хлороформа с гексаном. Т. пл. 120-122°С. Выход 68%.

Способ получения производных 4Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-b)тиофен-4-она общей формулы

где R - галоид или низшая алкоксигруппа, Z--СН₂-СН₂-, отличающийся тем, что 5- или 6-замещенный о-фталид кипятят с N-бромсукцинимидом в инертном органическом растворителе в присутствии каталитического количества перекиси дибензоила, нагревают полученный продукт с водой, затем подвергают конденсации с 2-тиенилдиэтилфосфонатом в среде диметилформамида в присутствии щелочного агента с последующей обработкой амальгамой натрия или йодистоводородной кислотой и красным фосфором и нагреванием полученного продукта с полифосфорной кислотой при температуре 70-150°С.