СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ N-КАРБАМОИЛГИДРАЗИНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1968 года по МПК C07C69/22 

Предложен способ получения новых сложных эфиров N-карбамоилгидразинуксусной кислоты общей формулы:

где R - алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей до восьми атомов углерода, или циклоалкильная группа, содержащая пять - восемь атомов углерода или низшая алкенильная, или низшая алкоксикарбонильная, или фенильная группа, a R₁ - алкильный радикал, предпочтительно содержащий до четырех атомов углерода.

Способ основан на реакции сложного эфира 2-гидразинуксусной кислоты формулы:

с органическим изоцианатом общей формулы RNCO в среде инертного органического растворителя при температуре кипения растворителя.

Подходящей средой для реакции между сложным эфиром 2-гидразинуксусной кислоты и органическим изоцианатом является эфир, т.е. простой диалкиловый эфир (предпочтительно простой диэтиловый эфир), тетрагидрофуран или диоксан или ароматический углеводород, т.е. бензол. Скорость реакции, а также и выход целевого продукта увеличиваются, когда реакцию проводят в присутствии каталитического количества сильной минеральной кислоты, например соляной или бромистоводородной. Обычно выход сложного эфира N-карбамоилгидразинуксусной кислоты достигает 60% и более.

Полученные вещества могут быть использованы в качестве промежуточного продукта при приготовлении терапевтически употребляемых производных 1-аминогидантоина. Те соединения, в которых R является низшей, т.е. содержащей не более шести атомов углерода алкильной группой (предпочтительно с открытой цепью), низшей алкоксикарбонильной, циклогексильной или фенильной группой, a R₁ - алкильной группой, содержащей от одного до четырех атомов углерода, употребляются не только так, как сказано выше, но также как средства, уничтожающие бактерии. Исключительно эффективным оказался этил-2-N′- (5-нитро-2-фурфурилиден)-N-метилкарбамоилгидразинацетат, который при лабораторных испытаниях in vitro показал себя более активным, чем известное, важное в этом отношении соединение - нитрофурантоин, т.е. 1-(5-нитро-2-фурфурилиден-амино)-гидантоин.

Исходные вещества формулы II могут быть приготовлены реакцией 5-нитрофурфурола с соединением формулы H₂N-NH-CH₂COOR₁. Реакция производится предпочтительно в инертной водно-органической среде, например в этаноле, при нагревании или без него.

Пример 1. 4,8 г этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден) -гидразинацетата растворяют в 60 мл безводного тетрагидрофурана. В этот раствор вводят 2,5 мл пропилизоцианата и следы газообразного хлористого водорода. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 час. После охлаждения добавляют несколько миллилитров этанола для разложения оставшегося пропилизоцианата. Смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток растворяют в небольшом количестве бензола. Этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-пропилкарбамоилгидразинацетат кристаллизуют после прибавления простого диэтилового эфира. Т. пл. этого соединения 130-131°С после кристаллизации из смеси бензола и простого эфира. Выход 70%.

Вычислено, %: С 47,85; Н 5,56; N 17,17.

C₁₃H₁₈N₄O₆.

Найдено, %: С 48,1; Н 5,7; N 17,3.

Этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-гидразинацетат, употребляемый в качестве исходного материала, синтезируют следующим образом.

Смесь 150 мл этанола, 50 г гидрохлорида этил-2-гидразинацетата, 25 г пиридина и 42,5 г 5-нитро-2-фурфурола подогревают до 60°С и выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 10 мин. Прозрачный раствор выливают затем на смесь льда и воды. Полученное кристаллическое вещество, состоящее главным образом из этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-гидразинацетата, отфильтровывают. Выход полученного сырого продукта равен 80%; т. пл. 89-90°С, а. после кристаллизации из спирта 98-99°С.

Пример 2. 9,6 г этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-гидразинацетата растворяют в безводном бензоле. 3,5 мл этилизоцианата и следы газообразного хлористого водорода прибавляют к смеси, которую кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. Основную часть бензола отгоняют под уменьшенным давлением, после чего прибавляют простой диэтиловый эфир. Осаждающийся этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-этил-карбамоилгидразинацетат отфильтровывают и промывают простым диэтиловым эфиром. Получается 11 г этого продукта (выход 87%), т. пл. 145-147°С после кристаллизации из смеси бензола и простого эфира.

Вычислено, %: С 46, 15; Н 5,16; N 17,94.

C₁₂H₁₆N₄O₆.

Найдено, %: С 46,4; Н 5,4; N 17,9.

Пример 3. 4,5 г карбоэтоксиизоцианата (этоксикарбонилизоцианат) прибавляют к 10 г этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-гидразинацетата в 125 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час, затем охлаждают и фильтруют. Полученный этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-(этоксикарбонилкарбамоил)-гидразинацетат промывают простым диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют. Дополнительное количество продукта осаждают прибавлением ацетона и простого диэтилового эфира. Общий выход продукта 10 г (67% от теоретического выхода), т. пл. 185-187°С после кристаллизации из ацетона.

Вычислено, %: С 43,82; Н 4,53; N 15,72.

C₁₃H₁₆N₄O₆.

Найдено, %: С 43,5; Н 4,7; N 15,7.

Пример 4. 9,6 г этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден) -гидразинацетата растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана. К раствору прибавляют 5,2 г циклогексилизоцианата. Поток газообразного хлористого водорода пропускают в течение 1 мин через 10 мл тетрагидрофурана и этот раствор затем прибавляют к реакционной смеси, которую оставляют в покое до следующего утра. Смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. После охлаждения прибавляют несколько миллилитров этанола для разложения оставшегося циклогексилизоцианата. Смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растворяют в небольшом количестве бензола. Этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-циклогексилкарбамоилгидразинацетат кристаллизуют в простом диэтиловом эфире. Т. пл. этого соединения 147-149°С после кристаллизации из смеси бензола к простого диэтилового эфира. Выход 86%.

Вычислено, %: С 52,45; Н 6,05; N 15,29.

C₁₆H₂₂N₄O₆.

Найдено, %: С 52,5; Н 6,1; N 15,1.

Тем же самым путем были приготовлены следующие соединения: этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N- метилкарбамоилгидразинацетат. Выход 60%; т. пл. 172-174°С.

Вычислено, %: С 44,30; Н 4,73; N 18,7.

C₁₁H₁₄N₄O₆.

Найдено: %: С 44,3; Н 4,8; N 18,6.

Этил-2-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-бутилкарбамоилгидразинацетат. Выход 77%; т. пл. 134-136°С.

Вычислено, %: С 49,41; Н 5,92; N 16,46.

C₁₄H₂₀N₄O₆.

Найдено, %: С 49,7; Н 6,2; N 16,7.

Этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-гексилкарбамоилгидразинацетат. Выход 54%; т. пл. 100-102°С.

Вычислено: %: С 52,17; Н 6,57; N 15,21.

C₁₆H₂₄N₄O₆.

Найдено, %: С 52,5; Н 6,4; N 14,9.

Этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-фенилкарбамоилгидразинацетат. Выход 75%; т. пл. 167,5-169°С.

В пересчете на C₁₆H₁₆N₄O₆: С 53,33; Н 4,48; N 15,55.

Найдено, %: С 53,8; Н 4,7; N 15,4.

Этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-(2-этилгексил)-карбамоилгидразинацетат. Выход 80%; т. пл.-105-106°С.

Вычислено, %: C 54,53; Н 7,12; N 14,13.

C₁₈H₂₈N₄O₆.

Найдено, %: С 54,8; Н 7,1; N 14,3.

Этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-аллилкарбамоилгидразинацетат. Выход 56%; т. пл. 120-122°С.

Вычислено, %: С 48,15; Н 4,97; N 17,28.

C₁₃H₁₆N₄O₆.

Найдено, %: С 48,0; Н 5,0; N 17,1.

Этил-2-N′-(5-нитро-2-фурфурилиден)-N-изопропилкарбамоилгидразинацетат. Выход 80%; т. пл. 122-124°С.

Вычислено, %:'С 47,4; Н 3,62; N 20,14.

C₁₃H₁₈N₄O₆.

Найдено, %: С 47,7; Н 3,7; N 19,8.

1. Способ получения сложных эфиров N-карбамоилгидразинуксусной кислоты общей формулы:

где R - алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей до восьми атомов углерода, циклоалкильная группа, содержащая 5-8 атомов углерода, или низшая алкенильная, или низшая алкоксикарбонильная, или фенильная группа; R₁ - алкильный радикал, отличающийся тем, что сложный эфир 2-гидразинуксусной кислоты общей формулы:

подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы RNCO в среде безводного инертного растворителя при температуре 50-150°С с последующим выделением целевого продукта обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, с целью ускорения реакции, процесс ведут в присутствии каталитических количеств хлористого водорода.