Способ получения 1-(п-хлорбензоил)-2метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты Советский патент 1977 года по МПК C07D209/28 

ствии растворителя, нейтрального с точки зрения реакции. Синтез проводится при 10-80°С в течение 0,5-24 ч. Полученные таким образом нроизводные а,|3-диацилфенилгидразина можно изолировать выливанием в воду, с последу1оп1,ей экстракцией органическим растворителем и упариванием растворителя.

С точки зрения проведения процесса является очень выгодным, если после окончания ацилирования растворитель или избыток органического основания регенерируют дистилляцией при пониженном давлении и остаток от дистилляции непосредственно реагирует с левулиновой кислотой.

Второй ступенью синтеза является реакция производного а,|3-диацилфенилгидразина с левулиновой кислотой.

В качестве катализатора используют сухой хлористый водород, кислоты Льюиса, безводный хлорид ципка, полифосфорную кислоту и т. д.

Левулиновая кислота может служить одновременно и растворителем, но реакцию можно проводить в присутствии соответствующего органического растворителя. В случае использования в качестве растворителя алифатической карбоноБой кислоты, например уксусной, реакция проходит и без катализатора. Выгодно проводить реакцию с перемешиванием в течение 1-24 ч при 20-120°С. После окончания замыкания цикла реакционную смесь выливают в воду, сырой продукт изолируется фильтрованием или экстракцией подходящим растворителем.

Пример 1. Растворяют при перемешивании 16,6 г р-формил-я-метоксифенилгидразина в 340 мл абсолютного пиридина. Реакционную смесь охлаждают до (-5°) С и прибавляют к ней через канельную воронку 17,5 г п-хлорбензоилхлорида с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 0°С. Эта операция ррч таких условиях занимает 40- 50 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при (-5)-0°С, после чего проходит реакция в течение 4 ч при комнатной температуре, потом реакционную смесь выливают на 1500 г льда и экстрагируют мл эфира. Соединенные эфирные вытяжки промываются 3X300 мл 10%-ной соляной кислоты, затем 3X300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и в конце 3X300 мл дистиллированной воды. После высушивания сульфатом магния органический растворитель упаривают. Полученный продукт а-(я-хлорбензоил)-,(3-формил-/г - метоксиф|енилгидразин, т. пл. 92-96°С, с разложением.

Пример 2. Растворяют при нагревании 1,2 г а-я-хлорбензоил-р-формил - л-метоксифенилгидразина в 24 мл левулиновой кислоты. Реакционная смесь реагирует при введении сухого хлористого водорода в течение 3 ч цри , раствор после этого выливают в воду. Продукт выделяется сначала в виде смолы, а потом закристаллизовывается при растирании. Кристаллическое вещество отфильтровывают,

промывают водой, после чего перекристаллизовывают из г/ ег-бутанола.

Получают продукт Н-(«-хлорбензоил)-2-метил-5 - метоксииндолил - 3-уксусная кислота, т. пл. 156-157°С.

П р и м ер 3. Растворяют при перемешивании 0,6 г а-(и-хлорбензоил)-|р-формил-«-метоксифенилгидразина в 5 мл уксусной кислоты. После добавления 1,2 мл левулиновой кислоты реакциопную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.

Дальнейшая обработка реакционной смеси проводится описанным в цримере 2 образом. Пример 4. Растворяют 1,66 г р-формил-гаметоксифенилгидразина в 34 мл абсолютного пиридина. Раствор охлаждают до (-5)°С и прибавляют к нему 1,75 г п-хлорбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение I ч при (-5)°С, после чего выдерживают в холодильнике 10-12 ч. Затем избыток пиридина отгоняют при пониженном давлении 1-5ммрт. ст. Оставшееся желтое масло растворяют нри нагревании в 15 мл левулиновой кислоты. В реакционную смесь пропускают ток сухого хлористого водорода при 80°С. После реакции в течение 3 ч смесь выливают в воду. В выпавший смолообразный продукт вносят кристалл для затравки. Полученный кристаллический продукт фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из третбутанола. Получают 2,5 г (82,3%) Ы-(п-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил - 3 - уксусной кислоты, т. пл. 156-157°С.

Пример 5. Растворяют 1,8 г р-ацетил-пметоксифенилгидразина в 36 мл абсолютного пиридина. К реакционной смеси, охлажденной до (-5)°С, приканывают при перемешивании 1,75 г я-хлорбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при (-5) - , после чего обрабатывают способом, описанным в примере 1. Таким образом получают плавящийся при 158-160°С а-(п-хлорбензоил)-р-ацетил-п-метоксифенилгидразин.

Пример 6. Растворяют 0,6 -г а-п-хлорбензоил-р -ацетил-п - метоксифенилгидразина в Ш мл левулиновой кислоты. В реакционную смесь вводят сухой хлористый водород при комнатной температуре. После 8 ч перемешивания реакционную смесь выливают в воду, а дальнейшая обработка подобна описанной в примере 2. Получают М-(я-хлорбецзоил)-2-метил-5-метоксииндолил - 3 - уксусную кислоту, плавящуюся при 156-158°С.

Пример 7. Растворяют 3,04 г а-и-хлорбензоил-р - формил-л - метоксифенилгидразин в смеси 30 мл абсолютного хлороформа и 4 мл левулиновой кислоты. В реакционную смесь вводят сухой хлористый водород при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего церемешивают при 80°С в течение 2 ч. После выдержки в течение 16 ч небольшую нерастворившуюся часть отфильтровывают, а маточный щелочной раствор упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 240 мл 20%ного раствора соды. Раствор соды подкисляют

уксусной кислотой, выпавший осадок фильтруют, пром1 шают водой, перекристаллизовывают из т/зет-бутанола. Получают Ы-(«-хлорбензоил) -2-метил-5-меток€ииндолил-3-уксусную кислоту, т. пл. 156-158°С.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-(/1-хлорбепзоил)-2метил-5-метоксиипдолил-З-уксусной кислоты ацилированием сооответствующего фенилгидразина с последующей обработкой образовав:6

шегося а-ацилфенилгидразина левулиновой кислотой п выделением целевого продукта, о тличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения степени чистоты целевого продукта, в качестве исходного фенилгидразина используют р-ац л-/;-.метоксифенилгидразин.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, в качестве исходного фенилгидразина используют ip-формил- или р-ацетил-п-метоксифенилгидразин.