СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(п-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-2-МЕТИЛ-5- МЕТОКСИИНДОЛИЛ- Советский патент 1972 года по МПК C07D209/28 

Изобретение относится к получению 1-(пхлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил - (3)уксусной кислоты или индометазина - вещества, обладающего биологической активностью.

Известно, что N-ацилированные фенилгидр азоны при индольном синтезе по Фишеру образуют 1-ацилиндолы. Эта реакция была использована для получения индометазина взаимодействием N- (ге-хлорбензоил) -п-метоксифенилгидразина или соответствующего гидразона общей формулы

где Ri -Н и или Ri H и Кгфенил, с левулиновой кислотой в присутствии соляной кислоты.

При использовании гидразина формулы I, где и R2 CH3, необходимо применение большого избытка левулиновой кислоты для предотвращения циклизации используемого гидразона путем смещения равновесия гидразон-карбонил в сторону образования соответствующего гидразона левулиновой кислоты. В этом случае индометазин выделяегся

из реакционной смеси в виде смолистой массы, которую необходимо очищать хроматографическим путем. Гидразон формулы I, где и Н2-феНИЛ, непосредственно не циклизуется по Фишеру и из него и левулиновой кислоты индометазин еще не удалось получить.

С целью упрощения процесса предлагается Ы-(п-хлорбензоил)(формил)-п - метоксифенилгидразин нагревать с эквивалентным количеством левулиновой кислоты в растворителе, например в уксусной кислоте, в присутствии небольшого избытка НС1. Основное количество целевого продукта выкристаллизовывается из реакционной смеси почти в чистом виде. Продукт можно дополнительно очистить путем перекристаллизации или переосаждения. Использование в качестве исходного продукта формильного производного «-метоксифепилгидразина дает следующие преимущества.

Во-первых, в одинаковых условиях основания Шиффа и гидразоны расщепляются гораздо легче, чем ацилированные амины.

Во-вторых, между ацилированным амином и кетоном не может установиться такое ранковесие, которое устанавливается между гидразоном и карбонильным соединением, поды или кетоиы обычно не взаимодействуют между собой.

В-третьих, присутствие незначительных количеств воды, содержащихся в продажной уксусной кислоте, катализирует реакцию и способствует гидролизу ацилированного амина.

Пример. К 100 г измельченного в тонкий порошок II высушенного ири 90-100°С технического сульфоната я-метоксифенилгидразина после перемешивания с 400 мл кипящего метилового спирта добавляют 100 мл концентрированной соляной кислоты. Образующуюся светло-серую массу после ее охлаждения до комнатной температуры быстро отсасывают на большом путч-фильтре и промывают 25 мл метилового спирта. Через 1 час к солянокислой соли «-метоксифенилгидразина (135-155 г влажного продукта) при 65-70°С добавляют смесь 60 мл 85%-ной муравьиной кислоты и горячего раствора формиата натрия, приготовленного из 47 г технической гидроокиси натрия, 29,2 мл воды и 53,5 мл 85%-ной муравьиной кислоты. Температура реакции должна быть не ниже 55-60°С. После этого реакционную смесь нагревают 5 мин, при температуре кипения (температура внутри реакционного сосуда 70-80°С). К образующейся кащеобразной смеси прибавляют 120 мл горячей воды и вновь при перемешивании нагревают до температуры кииеиия. При этом основное количество формильного производного переходит в раствор. Реакционную массу медленно охлаждают до 15°С, выделившийся через 3-4 час. продукт отсасывают, промывают два раза примерно 12 мл воды, сушат на воздухе и затем в сушильном шкафу при 70°С. Получают 45-49 г коричневатых правильных кристаллов Ы -формил-иметоксифеиилгидразина, т. пл. 158-160°С. Из воды или метилового спирта выкристаллизовываются пластинчатые кристаллы с т. пл. jg2163°С

Вычислено, %: С 57,8; Н 6,03; N 16,87.

CgHioNsOa (152,18).

Найдено, %: С 57,8; Н 6,47; N 16,73.

К суспензии 40 г №-формнл-/г-метоксифенилгидразина, т. пл. 158-160°С, в 124 мл сухого бензола и 19,04 г пиридина при перемешивании в температуре 50-60°С прибавляют по каплям 41,4 г п-хлорбеизоилхлорида. Реакционную смесь нагревают до кипения, охлаждают и разбавляют 124 мл воды. Через несколько Минут смесь затвердевает. Продукт отсасывают без прессования и промывают водой. Получают 77 г воздушносухого, но еще содержащего некоторое количество бензола продукта, который можно перекристаллизовать только из бензола (игольчатые кристаллы, т. пл. 92°С, при 85°С спекаются, при 150°С наблюдается вспенивание с частичным затвердеванием, при 115-120°С происходит четкое плавление). Из содержащих бензол

кристаллов удалить растворитель можно лишь с большим трудом. Вычислено, %: С 59,3; Н 4,2; С1 11,75. CisHisClNsOs (290,73). 5 Найдено, %: С 60,3; Н 4,3; С1 11,1.

Температура плавления солянокислой соли, полученной при обработке продукта концентрированной соляной кислотой или смесью

10 толуола или бензола и метанольного раствора соляной кислоты, такая же, как указано в литературе (170-172°С). Температура плавления смеси полученного вещества с известным продуктом не дает депрессии. После растворения полученной солянокислой соли в метиловом спирте и обработки .раствора избыточным количеством пиридина или триэтиламина из раствора водой осаждают свободное основание, которое перекристаллизовывают

0 из метилового спирта или бензола. Т. пл. 133-134°С (по литературным данным т. пл. 131-132°С). Температура плавления смеси с известным чистым веществом не дает депрессии. Кристаллы продукта не содержат бен5 зола.

80 г W- (я-хлорбензоил) -W- (формил) -/г-метоксифенилгидразона, кристаллы которого содержат бензол, и раствор 12 г газообразного хлористого водорода в 100 мл уксусной кислоты нагревают с 34 г левулиновой кислоты при 80°С. Одновременно с выделением из реакционной смеси хлористого аммония реакционная масса темнеет. После охлаждения в течение ночи отсасывают светлые кристаллы,

5 промывают их водой и сущат при 90°С. Получают около 60 г неочищенного индометазина, т. пл. 146-147°С. Продукт растворяется в разбавленном растворе аммиака. Из фильтрата можно было выделить еще некоторое

0 количество индометазина.

После перекристаллизации .неочищенного продукта из значительного количества бензола с активированным углем или после переосаждения из водно-ацетонового раствора

5 аммиака или бикарбоната натрия уксусной кислотой получают чистый индометазин, т. пл. 159-160С. Температура плавления смеси полученного вещества с известным образцом индометазина не дает депрессии. ИК-спектры

0 обоих соединений идентичны. Совпадают также и аналитические данные.

Наиболее предпочтителен следующий вариант синтеза. Неочищенный, содержащий воду или бензол, продукт растворяют примерно в 10-кратном количестве бензола (в расчете на сухой вес). С частью растворителя отгоняют воду. При медленном охлаждении из раствора выкристаллизовываются правильные игольчатые кристаллы, которые отфильтровывают и сразу же обрабатывают левулиновой кислотой и раствором хлористого водорода в уксусной кислоте, как указано выше. Однократной промывки неочищенного влажного индометазина бензолом перед последующей промывкой водой вполне достаточно. 5 Кроме того, можно предварительно очистить неочищенный индометазин посредством однократной перекристаллизации из водного адетона с добавкой 0,05-0,10 моль триэтиламина на 1 моль индометазина. Поедмет изобоетения Р м .;пг,л Способ получения 1-(и-хлорбеизоил)-2-метил-5-метоксииндолил-(3) - уксусной кислоты 6 методом индольного синтеза с применением левулиновой кислоты и выделением целевого продукта известным способом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, левулиновую кислоту вводят во взаимодействие с №-(я-хлорбензоил)-Н2-(формил)-п - метоксифенилгидразином в эквивалентных количествах в среде растворителя, например уксусной кислоты.