Изобретение относится к получению новых соединений индольного ряда, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения производных 1-ацил-З-индолилалифатических кислот путем ацилирования фенилгидразона с последующим гидролизом ацилированного фенилгидразона до ацилированного фенилгидразина и обработкой последнего производными левулиновой кислоты.
Предлагаемый способ получения производных 1-ацил-З-индолилалифатических кислот общей формулы
Кз/Kt
1I
СН-(СНг), - СОКб
Кг
О I RI
сконденсированная с бензолом насыщенная или ненасыщенная моно- или полиалициклическая группа или алкильная группа, замещенная указанной алидиклическок грунпой; Ra и R:i--водород или низший алкил;
R4 - водород или а.ткоксикарбонильная группа;
Ro - ОКСИ-, алкокси, бензилокси-, тетрагидропираиилокс; - или аминогруппа;
Re-алкил, алкокси, алкилтиогруппа,
галоид, водород; р О или 1;
5 п О или целое число от 1 до 3,
заключается в том, что производные фенилгидр азонов общей формулы Re - имеет вышеуказанные значения, ацилируют соединением общей формулы Y-СО-RI, в которой Y - галоид или сложноэфирный остаток, затем гидролизуют в присутствии кислоты иолученное ири этом производное N-ацилнрованного фенилгидразона до нроизводного 1 -ацилированного фенилгидразина и обрабатываюг последнее производным алифатической кислоты общей формулы КзR.. И R,-CO-CH,-CH-(CH,),,-VcHyp-COR5, где R2, Ra, R4, Rs, р и п имеют вышеуказанные значения. Целевой продукт выделяют известным способом. Биологическая активность патентуемых веш,еств, обусловленная наличием указанных заместителей Ri-Rg, отличается от активности известных соединений, содержап их незамеш.енные низшие алкил, алкокси, алкилтиогруппы или галоидзамеш;енное ароматическое кольцо. Пример 1. К раствору 25 мг ;г-метоксифенилгидразона ацетальдегида в 250 мл сухого эфира приливают 13,2 г сухого пиридина, затем при О-3°С по каплям добавляют 24,5 г хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты и перемешивают 3 час. Выпавший осадок отделяют, растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Эфирный слой объединяют с фильтратом, промывают водой и сушат над оезводным сульфатом натрия. После отделения сульфата натрия фильтрат экстрагируют эфиром, к эфирному слою приливают аетролейный эфир и выпавший осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и сушат. Получают 12 г желтых кристаллов (циклогексанкарбонил) - N-n - метоксифенилгидразона ацетальдегида, т. пл. 108- 11 PC. Пример 2. К раствору 35 г п-метоксифенилгидразона ацетальдегида в 350 мл сухого эфира приливают 17,8 г сухого пиридина, затем при температуре О-3°С в течение 1 час прикапывают 30 г хлорангидрида циклопентанкарбоновой кислоты. После выдерживания в течение 3 час при той же температуре отфильтровывают выпавшие желтые кристаллы, промывают водой, затем эфиром и получают 25 г бесцветных кристаллов Ь1-(циклопентанкарбонил)-Ы - (я - метоксифенил) - гидразона ацетальдегида, т. пл. 101,5-102,5°С. Пример 2а. В суспензию 6 г Ы-(циклогексанкарбонил) - N - (п - метоксифенил) гидразона ацетальдегида в 15 мл сухого этанола, охлаждаемую солью со льдом, медленно вводят газообразный хлористый водород. Кристаллы растворяются, раствор окрашивается в синий (голубой) цвет. После насыщения избыток газа удаляют в вакууме и в смесь вливают большое количество эфира. Вынавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 4,2 г бесцветных игольчатых кристаллов хлоргидрата (циклогексанкарбонил) - N-(n - метоксифенил) - гидразина. Т. пл. 173°С (разлож.). Аналогично получают желтые кристаллы хлоргидрата N - (2 - гидринденкарбонил) N-фенилгидразина, т. пл. 161 °С (разлож.). Пример 3. Смесь 3 г хлоргидрата N-(2гидринденкарбоиил) - N - (п-метоксифенил) гидразина, 6 г левулиновой кислоты, 5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 2 час при 85°С и перемешивании. После охлаждения реакционную смесь выливают в холодную воду, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизовывают из смеси ацетона с водой и получают 1,5 г 1-(2гидринденкарбонил) - 2 - метил - 5 - метокси3 - индолилуксусной кислоты, т. пл. 168,5- 169°С. Вычислено, %: С 72,71; Н 5,83; N 3,85. C22H2104N. Найдено, %: С 73,02; Н 5,77; N 3,77Пример 4. Смесь 3 г хлоргидрата N-(2гидринденкарбонил)-Ы - (я - метоксифенил)-гидразина, 1,4 г дельта-ацето-н-пентановой кислоты и 5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 85°С в течение 3,5 час при перемешивании. После охлаждения смесь выливают в холодную воду, оседающее темное маслянистое вещество отфильтровывают, промывают водой и Перекристаллизовывают дважды из смеси метанола с водой. Получают 1,5 г бесцветных кристаллов 1-(2 - гидринденкарбонил) - 2 - метил - 5 - метокси - 3индолилмасляной кислоты, т. пл. 132,5- 133 5°С Вычислено, %: С 73,64; Н 6,44; N 3,58. С24П2504М. Найдено, %; С 73,87; Н 6,31; N 3,72. Пример 5. Смесь 2 г хлоргидрата N - (циклогексанкарбонил) - N - (п - метоксифенил) - гидразина, 4 г левулиновой кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 75-80°С в течение 2 час при перемешивании. Охлаждают, выливают в холодную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой. Перекристаллизовывают из смеси ацетона с водой и получают 1 г бесцветных игольчатых кристаллов 1 - циклогексанкарбонил - 2 - метил - 5 - метокси - 3 индолилуксусной кислоты, т. пл. 141 - 142°С. Вычислено, %: С 69,28; Н 7,04; N 4,25. Ci9H23O4N. Найдено, %: С 69,39; Н 7,11; N 4,14. Пример 6. Смесь 4 г N - (2-гидринденкарбонил) - N - (п - метоксифенил) - гидразона бензальдегида и 15 мл левулиновой кислоты, содержащей газообразный хлористый водород, нагревают 3 час при 85°С и перемешивании. По окончании реакции реакционную смесь выливают в холодную воду, кристаллы отфильтровывают, промывают водой, дважды Перекристаллизовывают лз смеси ацеона с водой и получают 1-(2-гидринденкарбонил) - 2 - метил - 5 - метокси - 3 - индолилуксусную кислоту желтого цвета, т. п. 167- 169°С. Вычислено, %: С 72,21; Н 5,83; N 3,85. C2 H2i04N. Найдено, %: С 72,56; Н 6,23; N 3,44. Пример 7. Кристаллическую 1-(2-гидринденкарбонил) - 2 - метил - 5 - метокси - 3индолилуксусную кислоту, т. пл. 167-168,5°С, получают из N-(2 - гидринденоил) - N-(nметоксифенил) - гидразона ацетальдегида методом, описанным в пример 6. Я/С-спектр этого соединения такой же, как у полученных в примере 6 кристаллов 1 - (2 - гидринденкарбонил) - 2 - метил - 5 - метокси - 3 - индолилуксусной кислоты. Предмет изобретения Способ получения производных 1-ацил - 3 индолилалифатических кислот общей формулыСН-(Ш2) - CORs R2 где RI - незамещенная или замещенная галоидом, алкилом или фенилом или сконденсированная с бензолом насыщенная или ненасыщенная моно- или полиалициклическая группа или алкильная группа, замещенная указанной алициклической группой; R2 и Нз - водород или низший алкил; R4 - водород или алкоксикарбонильная группа; Rs - ОКСИ-, алкокси, бензилокси-, тетрагидропиранилокси- или аминогруппа;Re - алкил, алкокси, алкилтиогруппа, галоид, водород; р О или 1; п О или целое число от 1 до 3, отличающийся тем, что производные фенилгидразонов общей формулы N-N B где В - кетонный или альдегидный остаток;Re - имеет выщеуказанные значения, обрабатывают соединением общей формулы Y-СО-RI, в которой Y - галоид или сложноэфирный остаток, с последующим разложением кислотой полученного при этом производного N-ацилированного фенилгидразона до производного N-ацилированного фенилгидразина, обработкой последнего производным алифатической кислоты общей формулы Кз/R II R,-CO-CH.,-CH-(CH.,)n-VCH;p-COR5, где R2, Rs, R4, Ra, п и р имеют выщеуказанные значения, и выделением целевого продукта известным способом.
