СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВНЫХ СУЛЬФАМИДОВ Советский патент 1969 года по МПК C07D207/404 C07D207/40 

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в медицинской промышленности.

Предлагается способ получения активных сульфамидов формулы R1 О

R2-C-C

N -R R -C-C

R О

где R - арильная или алифатическая группа, замещенная в ароматическом кольце цо крайней мере одной сульфамидной группой, а атом азота может быть расположен у следующего кольца заместителя;

R, R R2 и R - водород, алкильная группа с С 5 или арильная группа, причем один из заместителей R, R, R и R должен быть арильной группой.

Способ заключается в том, что амин формулы RNH2, где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с кислотой формулы HOOC-CRCR2.CR3CR COOH или с ее ангидридом, где R, R, R и R имеют вышеуказанные значения, при температуре порядка 200°С в среде растворителя, например углеводорода, нитроуглеводорода, хлоруглеводорода, эфира, циклоэфира, в присутствии дегидратирующего вещества с последующим выделением целевого продукта известным приемом.

Пример 1. (а-фенил-а -метилсукци5 нимид) -4-сульфамидобензол.

17,2 г сульфаниламида и 20,8 г а-фенил- У- -метилсукциновой кислоты смещивают, нагревают до температуры 200°С и оставляют при этой температуре на 30 мин. К

О смеси добавляют этилацетат, продукт реакции осаждают петролейным эфиром и высушивают. Получают 24,8 г красноватых кристаллов, которые после перекристаллизации из диоксана превращаются в белые с т. пл. 203-205°С.

5 Найдено, %: С 59,40; Н 4,77; N 8,03. Вычислено, %: С 59,35; Н 4,69; N 8,14. Пример 2. 1-N- (а-фенил- а -этилсукцинамид)-4-сульфамидобензол.

7,6 г а-фенил- а-этилсукциновой кислоты и 6,2 г сульфаниламида смешивают и нагревают до 190°С. Смесь оставляют при этой температуре в течение 15 мин, затем ее обрабатывают этилацетатом и отфильтровывают через активированный уголь. К фильтрату, который охлаждается, добавляют петролейный эфир. Осадок отфильтровывают под вакуумом для получения 8,0 г белого вещества, после перекристаллизации которого из этилацетата- петролейного эфира получают белые кристалНайдено, %; С 60,00; Н 4,98; N 7,50.

Вычислено, %: С 60,39; Н 5,07; N 7,83.

Пример 3. l-N-(p-мeтoкcифeнил)-а-метилсукцинимид-4-сульфамидобензол.

46,02 га-метил-а-(р-метоксифенил)-сукциновой кислоты и 33,5 г сульфаниламида смешивают и нагревают в течение 15лшм. при 160-170°С, а затем при 180-190°С еще в течение 15 мин. Этилацетат вливают в расплав, который имеет температуру 60°С. После фильтрования добавляют к фильтрату петролейный эфир, и массу фильтруют иод вакуумом для получения 68,5 г кристаллов бежевого цвета.

Продукт растворяют в этилацетате, обрабатывают активированным углем и фильтруют. К фильтрату добавляют петролейный эфир. После фильтрации осадка получают 46,0 г белых кристаллов в т. пл. 172-185°С. Около 10 г этого продукта перекристаллизовывают из этилацетата - петролейпого эфира. Получают 6 г белых кристаллов с т. пл. 174-178°С; после трехкратной перекристаллизации из гтнлацетата - петролейного эфира т. ил. 175-179С.

Пайдеио, %: С 57,92; Н 4,83; N 7,36.

Вычислепо, %: С 57,80; Н 4,85; N 7,49.

П р и м е р 4. 1-N- а(-р-хлорфенил)-а-мет1 лсукц и1Имид -4-сульфаниламидобензол.

22,2 г 2 -метил-а-/)-хлорфеиилсукциновой кислоты и 15,7 г сульфаниламида смешивают и нагревают в течение 30 мин при 180-200°С. После охлаждения смесь обрабатывают этилацетато.м и отфильтровывают от небольших количеств иерастворившегося материала. Фильтрат охлаждают и фильтруют в вакууме. Получают 27,6 г светло-коричиевого иродукта с т. пл. 193-200°С.

После перекристаллизации из этилаиетата - петролейного эфира получают белые кристаллы с т. ил. 208-212°С.

Найдено, %: С 53,90; Н 4,03; N 7,45; С1 9,30.

Вычислено, %: С 54,01; П 4,00; N 7,41; Ci 9,38.

Пример 5. 1-М-5--феиилсукцинимид-4сульфаииламидобеизол.

11,0 г а -фенилсукциновой кислоты и 10,4 г сульфаниламида смешивают и нагревают в течение 25 мин при 180°С. Полученную окись, кристаллизованную и охлажденную, растворяют затем в ацетоне и отфильтровывают. Петролейный эфир добавляют к фильтрату, который охлаждается, и отфильтровывают просасыванием. Получают 12,4 г белых кристаллов с т. пл. 215-217°С; после перекристаллизации из ацетона - петролейиого эфира т. пл. 215-217°С.

Найдено, %: С 58,21; П 4,29; N 8,44.

Вычислено. %: С 58,23; П 4,28; N 8,49. Пример 6. (p-сульфамид)-фенила-метилсукцинамид -4-сульфамидобензол.

3,0 г (0,0087 моль) а-фенил-я -метилсукгшиимидо)-4-сульфамидобензола смешивают с 9,0 г (0,77 моль) хлорсульфоновой кислоты и нагревают при 120°С в течение 5 мин. К неочищенному продукту реакции добавляют лед, и получеиный осадок отфильтровывают просасыванием. Концентрированный аммиак приливают в избытке сверху на фильтр с остатком, который затем медленно нагревают на водяной бане. Образуется светлый прозрачный

0 раствор, который иодкисляют и охлаждают. Остаток отфильтровывают просасывапием.

Получают 1,2 г белого вещества; иосле перекристаллизации из горячей воды т. ил. 140- 145°С.

5

Хроматографически иа окиси алюминия и элюацией бензолом и метаноло: 1 (1:1) иолучают окрашенные кристаллы. После перекристаллизации из этилаиетата - иетролейиого эфира эти кристаллы плавятся при 225-227°С.

0

Продукт этого иримера идентичен продукту примера 7 на основании данных ПК-сиектра и тонкослойной хроматографии.

Пример 7. 1-N- (а-/ сульфамидофенил5а-метилсукцинимид) -4-с ульфамидобензол.

2,0 3 (0,0075 моль) а -фенил- а -метилсукцннимидобеизол смешивают с 6,0 г (0,005 моль) хлорсульфоиовой кислоты и нагревают в течение 5 мин при 120°С. К сырому

0 (неочищенному) продукту реакции добавляют лед. Образованный осадок отфильтровывают просасыванием. На фильтр с остатком ириливают в избытке концентрированный аммиак и медленно нагревают иа водяной бане. Образу5ется крупный ком, после перекристаллизации которого из горячей воды получают 0,7 г белых кристаллов с т. ил. 140-143°С.

Найдено, %: С 48,02; Н 4,00; N 10,01; S 15,09.

0

Вычислено, %: С 48,2; Н 4,05; N9,92; S 15,14.

Пример 8. 1-N- (а-нитрофенил-я-метилсукцинимид)-4-сульфаниламидобензол.

5

7,4 г (1 моль) сульфаниламида и 11,2 г я-р-нитрофенил- а -метилсукцииовой кислоты нагревают в атмосфере азота в открытол сосуде до 180°С и выдерживают при этой температуре 15 мин. Этилацетат приливают в

0 расплав, и раствор затем охлаждают. Осадок отфильтровывают иросасываиием; получают 4,6 г коричнево-красных кристаллов с т. ил. 222-223°С.

Кристаллический нродукт осиовательно ра5стирают в порошок, используя 2 и. НС1, фильтруют иросасыванием и высушивают. Остаток растворяют в тетрагидрофуране, фильтруют через активированный уголь и добавляют большое количество эфира.

0

Осадок фильтруют просасыванием при 230-233°С.

Пример 9. 1-N- ( а-фенил- а-метилfi -п-бутилсукцинимид) -4-сульфаниламидобен,зол.

0,5 г. у. -фенил- У. -метил- р -п-бутилсукциновой кислоты и 0,3 г сульфаниламида нагревают при 180°С и выдерживают при этой температуре 10 мин.

Реакционную смесь обрабатывают затем этилацетатом, профильтровывают через активированный уголь и добавляют нетролейный эфир. Осадок отфильтровывают просасыванием и получают 0,4 г красноватых кристаллов с т. пл. 100-110°С. После перекристаллизации из этилацетата - петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 153-158°С.

Пайдено, %: С 63,17; Н 5,45; N 6,95.

Вычислено, %: С 63,05; Н 5,29; N 7.00.

Пример 10. 1-N- (а, а-дифенилсукцинимид) -4-сульфамидобензол.

1,6 г (1 моль) а-дифениламида нагревают в атмосфере азота в открытом сосуде при 210°С и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. К еще теплой реакционной смеси добавляют этилацетат, при этом продукт немедленно кристаллизуют.

Промежуточный продукт растворяют в горячем этилацетате и отфильтровывают. К фильтрату добавляют петролейный эфир и охлаждают. Осадок отфильтровывают просасыванием и получают 1,8 г кристаллов бежевого цвета с т. пл. 220-223°С. После перекристаллизации из тетрагидрофурана - эфира получают белые кристаллы с т. пл. 220-222°С.

Пайдено, %: С 65,93; Н 4,16; N 6,63.

C22Hl8 N 2048.

Вычислено, %: С 65,99; П 4,37; N 6,69.

Пример И. 1-N- а-(р-фторфенил)- кметилсукцинимид -4-сульфамидобензол.

2,2 г а-(р-фторфенил)- а-метилсукциновой кислоты и 1,7 г {1 моль) сульфаниламида нагревают в атмосфере азота до 190°С и выдерживают при этой температуре в течение 10 лшн. Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и охлаждают. Конечный осадок отфильтровывают просасыванием, высушивают и получают 2,5 г белых кристаллов ст. пл. 213 218°С.

После перекристаллизации из тетрагидрофурана петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 213-219 С. Пайдено. %: С 56,26; П 4,25; N 7,65.

С,7П15 К 2O4S.

Вычислено, %; С 56,40; Н 4,18; N 7,74.

Пример 12. 1-N- ( а- фенил- а -п-бутилсукцинимид)-4-сульфамидобензол.

3,1 3 а-бутил- я-фенилсукциновой кислоты и 2,2 г (1 моль) сульфаниламида нагревают в атмосфере азота до 200°С и оставляют при этой температуре в течение 10 мин..

Реакционную смесь растворяют в этилацетате и охлаждают после добавки петролейного эфира. Конечный осадок отфильтровывают просасыванием; получают 4,1 г белых кристалЛОВ с т. пл. 122-123°С; после перекристаллизации из спирта - воды т. пл. 152-154°С. Пайдено, %: С 62,28; Н 5,65; N 7,11.

С2оП22 N 2048.

Вычислено, %; С 62,17; Н 5,74; N 7,27.

Пример 13. l-N-( а -р-аминофенил- я-метилсукцинимид)-4-сульфамидобензол.

10,5 г 1-N- ( я -о-нитрофенил)- а -метилсукцинимид-4-сульфамидобензол растворяют в 2,50 мл тетрагидрофурана и добавляют шпателем три раза 10 мг PiO, затем ведут гидрогенизацию. Продолжительность 24 час.

Темный раствор отфильтровывают от катализатора Н полностью выпаривают досуха под вакуумом.

Получают 8,1 г светло-коричневых кристаллов с т. пл. 205-209°С. После перекристаллизации из раствора вода - спирт получают светло-желтые кристаллы с т. пл. 241-242°С.

Пайдено, %: С 56,80; Н 4,87; N 11,51.

СпПп N зО45.

Вычислено, %: С 56,87; П 4,77; X 11,71.

Пример 14. I-N- ( й-р-ацеталшдфениля- метилсукцинимид) -4-сульфамидобензол.

0,5 г 1-N- { я -/7-аминофенил- я -метилсукцинимид) -4-сульфамидобензола и 10 мл уксусного ангидрида нагревают до получения прозрачного раствора. После охлаждения к раствору добавляют эфир. Осадок полностью охлаждают и отфильтровывают просасыванием. Получают 450 мг кристаллов бежевого цвета с т. пл. 218-221°С, которые после перекристаллизации из ацетона - петролейного эфира превращаются в белые с т. пл. 228-231°С.

Найдено, %: С 56,77; П 4,84; К 10,43.

С,9П19 NsOaS.

Вычислено, %; С 56,85; П 4,77; N 10,47.

Пример 15. 1-М-(а-фенил-а, -диме-диметилсукцинимид)-4-сульфамидобензол.

5,0 г я -фенил- У., 3 -диметилсукциновой кислоты JJ 3,9 г сульфаниламида нагревают до 180°С и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин..

Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и оставляют на ночь. После фильтрования конечного осадка просасыванием получают 5,2 г красноватых кристаллов с т. пл. 180- 188Т.

Белые кристаллы с т. пл. 182-190°С получают после перекристаллизации из ацетона - петролейного эфира.

Пайдено, С 60,18; П 4,83; N 7,96.

CisHis N gO4S.

Вычислек;. ;(,: С 60,32; Н 5,06; К 7,82.

Пример i6. 1-N- ( я-фенил- я -метилсукцинимид)-3-сульфаниламидобензол.

4,0 г фенил- а -.метилсукцинового ангидрида и 4,0 г л1-сульфаииламида нагревают в течение 20 мин при 210°С. Горячий продукт тотчас растворяют в спирте, а затем оставляют при комнатной температуре.

просасыванием. После перекрнсталлЕзацни из спиртового раствора получают белые кристаллы с т. пл. 177-179°С; после перекристаллизации из петролейного эфира т. пл. 180- 182°С.

Найдено, %: С 59,25; Н 4,76; N 8,09.

С,7Н,6 N 204S.

Вычислено, %: С 59,35; Н 4,69; N 8,14. Предмет изобретения

Способ получения активных сульфамидов формулы

R1 О

R2-C-C

N-R

I R -C--C

R О

где R - арильная или арилалифатическая группа, замещенная в ароматическом кольце пЪ крайней мере одной сульфамидной группой, а атом азота может быть расположен у сле5 дую1цего кольца заместителя;

R, R R и R - водород, алкильная группа с С 5 или арильная группа, причем один из заместителей R, R, R, R должен быть арильной группой, отличающийся тем, что

о амин формулы RNHj, где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с кислотой формулы HOOC-CRCR2.CR3CRCOOH или с ее ангидридом, где R, R, R и R имеют вышеуказанные значения, при температуре порядка 200°С, в среде растворителя, например углеводорода, нитроуглеводорода, хлоруглеводорода, эфира, циклоэфира, и в присутствии дегидратирующего вещества с последующим выделением целевого продукта известным при0 емом.