1
Изобретение относится к опособам получения новых .производных сукцинимида, в частности бвнзолсуль|фамида имидояятарной кислоты, который Может быть использован в медицинской промышленности.
Известен способ получения производных сукцинимида, ,в частности бензолсульфамида имидоянтарвой кислоты общей формулы
RI
R2-C - С
к-в
Из -С - сI R где R - арильная или алифатическая группа, замещенная в ароматическом кольце, по край- 20 ней мере, одной сульфамидной группой, а атом азота может быть расположен у следующего кольца заместителя; Ri, R2, Ra и R4 - водород, алкил С 5 или арил, причем один из заместителей Ri, R2, Rs и R4 должен быть 25 арильной группой. Способ состоит В том, что амин формулы где R имеет указанные значения,
|подвергают конденсации с янтарной кислотой формулы
НООС-CRiCRa-СКзСН4-СООН
где RI, Rs, Rs, R4 имеют указанные значения, при температуре около 200°С в среде растворителя, например углеводорода, в присутствии дегидратирующего вещества -с Последующим выделением щелевого продукта известным
приемам. Соединение, полученйое по известному способу, обладает низкой биологической активностью.
С целью получения соединений с повышенной биологической активностью, предлагается
способ получения новых производных сркцпнимида, в частности бензолсульфамида имидоянтарной кислоты общей формулы R,- С - С БЗ-С -С где RI, R2, Rs и R4 могут быть одипаковымп или различными и представляют собой или водород, или алифатическую, или циклоалифатическую, или арильную группу или R и Ra или R:j .и R,j могут вместе представлять собой циклоалкилидеаювую группу, по крайпей мере, одип из зам еотителей Ri, Ro, iRs и R4 может не являться водородом;
Rs - одиБ или несколько галогенов;
Rg и НУ могут i6biTb одинаковыми или различными и представляют собой или водород, или .гетероциклическую irpynny, или замещенную или незамещенную углеводородную группу, которая с атомом азота может образовывать гетероциклическую группу.
Способ получения предлагаемых соединений СОСТОИТ в том, что соединение общей формулы
RS
/7
SQzNRfeRi
HjN
где Rs, Re и Ry имеют указанные значения,
подвергают конденсации С замещенной янтарной КИСЛОТОЙ формулы
НООС-CRiR,-CR3R4-СООН
где RI, Ra, Rs и R4 имеют указанные значения,
.или с реакционноспособным производным янтарной кислоты с последующим выделением целевого продукта известным шриемом.
ПрОДесс М.ОЖ1НО 1пров.одить ъ одну или две ста.дии. В случае одноступенчатой конденсации реакцию преимущественно нроводят при 100- 2 00° С.
При двустадийном процессе конден;са|цию осуществляют сначала три нагревании до 80-100 С в среде инертного органического растворителя, цапример углеводорода, с образованием цолуамида янтарной кислоты. Следующую Стадию (циклизацию) м.ожно проводить в присутствии дегидратирующего средства, на1пример уксуснокислого натрия, или путем нагревания до 100-200° С .под вакуумом или без него.
Пример 1. Получение 1-(а-метилсукцинимид)-2-хлор-4-сульфам,илбензола.
2,0 г З-хлор-4-аминобензольнаго сульфамида и 1,3 г а-метилянтарной кислоты нагревают вместе в масляной ванне при 190°С до тех пор, цока не црекратится выделение водяных паров. Затем смеСЬ охлаждают, растворяют в этиловом эфире уксусной ки-слоты, осаждают простым эфиром и петролейным эфлром и оставляют стоять на короткое время. После этого осадОК собирают и получают 2Д г бледно-бежевых кристаллов с т. -пл. 148-155° С. При рекристаллизации из раствора в С-меси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира (отфильтрован через древесный уголь) получают бе«тые кристаллы с т. пл. 175-176° С;
Найдено, %: С 43,98; Н 3,80; N 9„12; С1 11,94.
СиПпМ2О45С1
Вычислено, %: С 43,68; Н 3,66; N 9,27; С1 11,72.
П р и .м е р 2. Получение 1-(а-метил-а-этилсукцинимид)-2-хло-р-4-сульфамилбензола.
15,0 г ангидрида сс-метил-а-этилянтарной кислоты и 7,5 3 З-хлор-4-аминобензоЛСульфамида нагревают вместе в масляной ванне при 170-180°С в течение 90 мин, затем нагревание продолжают в течение 30 мин при 220° С. Расплав Охлаждают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты ,и взбалтывают вместе С 1 Н. двууглекислыМ натрием и с 2 н. соляной кислотой. По.сле этого этилацетатную фазу высущивают, фильтруют через древесный уголь и смещивают с нетролейным эфиром. После охлаждения смеси выпадает 10,0 гбелых кристаллов с т. пл. 175-176° С.
Найдено, %: С 47,28; Н 4,39; N 8,61.
Ci3Hi5N2O4SCl
Вычислено, %: С 47,24; Н 4,58; N 8,47. Пример 3. Получение 1-(а-метил-а-фенилсукЦИнимид)-2-фТОр-4 - сульфамилбепзола.
1,9 г З-фтор-4-аминобензолсульфамида и 1,9 г ангидрида а-метил-сс-фенилянтарной кислоты вместе нагревают при 190° С в т ечение 1 iflc. Полученную смесь охлаждают, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и взбалтывают Вместе С 2 н. соляной кислотой, а затем с 1 н. бикарбонатом натрия. Этилацетатный раствор высущивают, отфильтровывают через древесный уголь, фильтрат выпаривают до образования муташго масла (3,0 г. Это масло растворяют в простом эфире, пОСле чего добавляют петролейный эфир и осадок собирают в виде белы.х кристаллов с т. пл. 125-130° С, которые были подвергнуты рекристаллизации ,из ВО.ДНОГО растг.сра метилового спирта, образуются белые кристаллы ст. пл. 150-152°С.
Найдено, %: С 56,30; Н 4,26; N 7,79.
Ci7Hi5N,O4SF
Вычислено, %: С 56,40; Н 4,18; N 7,74.
Пример 4. Получение 1-(а-метил-а-этилСукцинимид) -2-фтор-4-сульфамилбензола.
9,4 г 3 - фтор - 4-аминобензолсульфамида и 7,0 г аигидрида сх-метил-а-этилянтарной кислоты нагревают Вместе в течение 15 лшн при 140-150° С. Охлажденную смесь растворяют
в этиловом эфире уксусной кислоты и раствор взбалтывают вместе с 2 н. соляной кислотой, а затем с ,1 н. б.икарбонатом натрия. Этот раствор высущивают, выпаривают полностью и остаток обрабатывают петролейным эфиром
до получения кристаллов светло-бежевого цвета с т. пл. 139-144°С (7,5 г). Рекристаллиза.цией из раСтвора в смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейНОго эфира Получают белые крИСталлы с т. пл. 142-144° С.
Найдено, %: С 49,97; Н 4,85; N 9,42.
C,3Hi5N2O4SF
Вычислено, %: С 49,72; Н 4,82; N 8,92. Пример 5. Получение 1-а-метилсукциннмид-5-хлор-2-сульфамилбензола. 2,0 г 2-амин-4-хлорбензолсульфамида и 1,3 г сс-метилянтарной кислоты нагревают вместе в течение 2 час при 1,50° С. Реамционную-смесь охлаждают и растворяют в этиловом 3|фире уксусной КИСЛОТЫ. Раствор промывают с 2 н. соляной кислотой и бикарбонатом натрия, после чего Высушивают и выпаривают до образоваяия коричневого масла (2,1 з), которое затем растворяют в простом эфире, отфильтровывают через древесный уголь и оставляют .отстаиваться на ночь. Осадок собирают в виде белых кристаллов, т. пл. 176-182° С. Рекристаллизацией из раствора в смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира получают белые кристаллы с т. лл. 184-188° С. Найдено, %: С 43,54; Н 3,76; N 9,39; С1 11,66. CuHi,N2O4SCl Вычислено, %: С 43,68; Н 3,66; N 9,27; С1 11,72. Пример 6. Получение 1-(а-метил-а-этилсукцинимид)-5-хлор-2-сульфам.илбензола. 10,3 г 2-амин-4-хлор,бензолсульфаМИда и 7,1 г атагидрида сс-метил-а-этилянтаряой кислоты нагревают вместе .при 190° С. Эту смесь охлаждают, растворяют в этиловом э.фире уксусной кислоты .и взбалтывают вместе с 2 н. соляной кислотой и с 1 н. двууглекислым иатрием, после чего высушивают и фильтруют через -древесный уголь. Полученный фильтрат смешивают с петролейным эфиром, осадок собирают в БИде белых кристаллов (6,5 г, т. пл. 190-200° С. Рекристаллизацией из раствора в смеси этилофаго эфира ужсусной кислоты и петролейното э.фира получают белые кристаллы с т. пл. 198-20ГС. Найдено, %: С 47,10; Н 4,61; N 8,50; С1 10,82. C,3Hi5N2O4SCl Вычислено, %: С 47,17; Н 4,57; N 8,46; С1 Пример 7. Получение 1-(а-метил-а-фенил)-2-хлор-4-сульфамил бензол а. 2,0 г З-хлор-4-аминобензолсульфам.ида и 2,4 г ангидрида а-метил-а-фенилянтарной кислоты нагревают вместе в течение 20 мин при 210° С. Охлажденную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и взбалтывают вместе с 2 н. соляной кислотой и с 1 и. двууглекислым натрием. Этот раствор высушивают и выпаривают до получения бледно-желтого мутното масла (3,0 г), которое затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, отфильтровывают через древесный уголь, а фильтрат смешивают с петролейным эфиром. Осадок собирают в виде белых кристаллов с т. ПЛ. 120-130° С. Эти кристаллы кипятят с 2 н. соляной кислотой, нерастворимое вещество собирают и высушивают, получают белые кристаллы с т. пп. 144-146° С. Найдено, %: С 53,80; Н 4,07; N 7,44. Ci7H,5N2O4SCl Выгчислено, %: С 53,87; Н 3,99; N 7,39. Пример 8. Получение 1-(а-метил-а-фенил)-2-бром-4-сул1 фамилбензола. 1,25 г 3-бром - 4-анилинбензолсульфамида и 0,95 г сс-метил-сс-фенилянтарнаго авдгидрида нагревают вместе в течение 1 час при 190° С. Охлажденную смесь растворяют в этиловом Эфире уксусной кислоты, раствор взбалтывают с 1 н. двууглекислым натрием и с 2 н, Соляо-юй кислотой, после чего высушивают и .выпаривают. Полученный остаток в виде коричневого масла (2,0 г) растворяют в этиловоМ эфире уксусной кислоты и отфильтровывают через древесный уголь. Фильтрат смешивают с петролейным эфиром, охлаждают, собирают осадок в ви.де белых кристаллов с т. пл. 150- 154° С. Найдено, %: С 48,06; Н 3,54; N 6,91. Ci7Hi5N204Br Вычислено, %: С 48,27; Н 3,57; N 6,62. Пример 9. Получение 1-(а-фенилсукЦИНимид)-2-бром-4-сульфамилбензола. 2,5 г З-бром-4-аминобензолсульфамида и 1,9 г фенилянтарной кислоты нагревают вместе при 190° С и при этой температуре выдерживают массу в течение 15 мин. После о-хлаждения смеси ее растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты н экстрагИруют 1 н. соляной кислотой и бикарбонатом натрия. Этила:цетат1ный раствор высушивают с помощью сернокислого натрия, отфильтровывают и выпаривают до получения 3,8 г кристаллов бежевого Цвета, которые затем растворяют в ацетоне, профильтровывают через древесный уголь, смешивают с петролейным эфиром и охлаждают. Осадок фильтруют при пониженном давлении. Получают 1,5 г белых кристаллов ст. пл. 203-205° С. Рекристаллизацией из раствора в смеси ацетона и петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 206-208° С. Найдено, %: С 47,27; Н 3,29; N 6,60. Вычислено, %: С 46,98; Н 3,20; N 6,85. Пример 10. Получение 1-(а-фенилсук1ЦИнимид)-2-хлор-5-сульфамилбензола. 5,5 г З-аМИн-4-хлорбензолсульфамида и 5,2 г фенилянтарной кислоты нагревают -вместе в течение 1 час при 208° С. Смесь затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым Натрием. Этилацетатный раствор высушивают с помощью сернокислого натрия и фильтруют через древесный уголь. Фильтрат немного конщентрируют, смешивают с петролейным эфиром, охлаждают и осадок отфильтровывают при пониженном давлении. Получают 6,2 г белых кристаллов с т. пл. 186-188° С. Рекристаллизацией раствора из смеси эилового эфира уксусной кислоты и петролейнаго эфира получают белые кристаллы с т. пл. С. Найдено, %: С 53,05; Н 3,87; N 7,40. Вычислено, %: С 52,72; Н 3,59; N 7,69.
Пример 11. Получение 1-(а-метил-сс-этилсук1ЦИнимид)-2-бром-4-сульфамил|бензола.
2,5 г 3-1бром-4-аминобензолсульфамида и 1,4 г а-метил-а-этилянтарно,го ангидрида -нагревают вместе до 185° С и затем выдерживают при 170° С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и 1 и. двууглекислом натрии. Этилацетатный раствор высушивают, фильтруют через древесный уголь и вынаривают. 0,8 г желтого масла растворяют в ащетоне, смешивают с петролейным эфиром, после охлаждения осадок отфильтровывают нри ноннженном давлении, получают кристаллы бежевого цвета с т. пл. 170-174° С. Рекристаллизацией раствора в смеси ацетона, простого эфира и петролейното эфира получают белые кристаллы ст. пл. 173-17,5° С.
Найдено, %: С 41,46; П 4,02; N 7,5,1.
Вычислено, %: С 41,63; Н 4,03; N 7,47.
Ири.мер 12. Получение 1-(а-фе1НИлсукцинимид)-2-хлор-4-сульфамилбензола.
До 220° С нагревают вместе 2,0 г З-хлор-4аминобензол-сульфамида и. 1,9 г фенилянтарной кислоты, в течение 30 мин массу выдерживают при этой те.мпературе, а затем растворяют в этилово.м эфире уксусной кислоты и экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием. Этилащетатный раствор высушивают с П0мош;ью сер1нокисло1го натрия, фильтруют и выпаривают. Полученный окончательно остаток д.мешиваютс этиловым эфиром уксусной кислоты, а нерастворимый осадок отфильтровывают при пониженном давлении, в результате получают 1,4 г белых кристаллов с т. пл. 202-205°С. Рекристаллизацией раствора в смеси метилового спирта, простого эфира и петролейнаго эфира получают белые кристаллы с т. пл. 205-207° С.
Найдено, %: С 52,59; Н 3,73; N 7,61.
Вычислено, %: С 52,65; Н 3,59; N 7,68.
Пример 13. Получение 1-(а-фенилсукцинимид) -2-фтор-4-сульфамилбензола.
1,9 г З-фтор-4-аминобензолсульфамида и 2,0 г фенилянтарной кислоты нагревают вместе в течение 1 час при 160° С. После охлаждения смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и экстрагируют 2 «. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием. Этилащетатный раствор высушивают с шомощью сернокислого натрия, фильтруют через древесный уголь, немного концентрируют, см ешивают с петролейным эфиром, охлаждают и осадок отфильтровывают 1при пониженном давлении. Образуется 1,6 г белых кристаллов с т. пл. 177- 178° С, которые рекристаллизуют из раствора в этиловом эфире уксусной кислоты. Получают белые кристаллы с т. пл. 177-17 8° С.
Найдено, %:: С 55,30; Н 3,83; N 7,80.
Вычислено, %: С-55,22; Н 3,77; N 8,05.
Пример 14. Получение 1-(а-метилсукцинимид)-2-фтор-4-сульфамил1бензола.
1,9 гЗ-фтор-4-ами1Нобензолсульфамида и 1,4 г а-метиляитарной кислоты нагревают вместе в течение 1 час нри 160° С. После охлаждения
расплав растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием. Этила-цетатный раствор высушивают с помащью сернокислого натрия, профильтровывают через древесный уголь, несколько концентрируют, а остаток смешивают с петролейным эфиром, охлаждают и осадок отфильтровывают при пониженном давлении. Получают 1,3 г белых
кристаллов с т. пл. (168) 176-177° С. Рекристаллизацией раствора из смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира получают белые кристаллы с т. пл. 176-177° С.
Найдено, %: С 45,97; Н 3,99; N 9,60.
Вычислено, %: С 46,19; Н 3,88; N 9,80. Пример 15. Получение l-(a-мeтИv cyкциlнимид)-2-бром-4-сульфамилбензола. 2,5 гЗ-бром-4-амино,бйнзолсульфамида и 1,3 г
метилянтарной кислоты нагревают в.месте до 180° С и затем выдерживают три этой температуре в течение 15 мин. Полученное коричневое масло растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и экстрагируют 2 н. соляной
кислотой и 1 н. двууглекислым «атрием. Этилацетатный раствор высушивают с помошью сульфата натрия, фильтруют через древесный Зголь и смешивают с иетролейным эфиром.
Пример 16. Получение 1-(а-,циклогексан1-ил-сук цини.мид)-2-хлор-4 - сульфамилбензола, вероятно связанного с некоторым количеством 1 - (а,а-|ЦИ1клогексилиденсук1цинимид) 2-хлор-4-суль1фамил|бензола.
В атмосфере азота (N2) в течение 7 час нагревают вместе 5,0 г 2-(щиклогексан- -ил) моноэтилового эфи-ра янтарной кислоты и 4,8 г 2-хлорсульфаниламида. Затем раствор в 200 .;и.д этилового эфира уксусной кислоты экстрагируют в следующем порядке: трижды по 20 мг каждый раз 2 н. соляной кислотой, один раз водой, трижды 1 н. двууглекислым натрием, один раз водой и один раз рассолом. Затем рассол экстра1гируют обратно один раз 150.«.л
этилового эфира уксусной кислоты. Комбинированные этил ацетатные фазы последовательно высушивают с помошью сернокислого натрия, фильтруют и выпаривают. Коричневожелтый остаток повторно экстрагируют горячим хлористым метиленом со взбалтыванием.
Нерастворимый 1Про,дукт выбрасывают, а хлористометиленовый раствор фильтруют через
древесный уголь и вьшаривают.
5,0 г коричневой смолы анализируют методом тонкослойной хроматографии, которая указывает на содернсание следов исходных материалов, вследствие чего готовят раствор в 150 ./ил смеси из этилового эфира и гексана (соотношение 2:1). Этот раствор подвергают
извлечению в следующем поря,дке: шесть раз по 20 мл. каждый раз экстрагируют 5 н. соляной кислотой, один раз водой и один раз рассолом. Сушат с пом,ощью сернокислого натрия, после чего фильтруют и вьшаривают,-получают 2,7 г желтой отвердев,шей пены.
Найдено, %: С 52,05; Н 4,75; С1 9,79; N 7,57.
Вычислено, %: С 52,09; Н 4,64; С1 9,62; N 7,59.
Пример 17. Получение 1-(а-феиилсу1К1цииимид)-3,5-дихлор-4-сульфамиябензола.
12,0 г 3,5-дихлорсульфениламида и 9,6 г фенилянтарной кислоты тщательно перемешивают и в течение 8 час выдерживают в автоклаве при 220 °С в атмосфере азота. После охлаждения массу растворяют в смеси хлороформа и простого эфира при соотношении 1 : 3 и затем подвергают экстрагировапию в следующем порядке: шесть раз по 40 мл каждый раз 5 Н. соляной кислотой, один раз 50 мл воды, ПЯТЬ раз яо 50 мл каждый раз бикарбонатом патрия, один раз 50 мл рассола. РасСОЛ затем обратно экстрагируют один раз 300 мл смеси хлороформа и простого эфира. Комбинироваяные органические фазы высушивают с помощью сернокислого натрия, фильтруют, выпаривают в вакууме, получают 11,6 г коричневой смолы. Хромато-графичеакий анализ на 330 г силикагеля с применением в качестве элюэта смеси хлороформа с иростым эфиром при соотношении 1 : 2 был произведен в следующем порядке: первую фракцию (50 жл темно-коричневой смолы) вьгбрасывают, вторая фракция- 1000 мл желтой смолы; третью фракцию (1000 мл фиолетового масла) выбрасывают.
Вторую фракцию обесцвечивают с помощью активированного угля и .кристаллизуют из смеси этилового эфира уксусной кислоты и reiKca«а, получают 1,1 г продукта, т. пл. 164- 170° С. Рекристаллизацией раствора из смеси этилового эфира уксусной кислоты и тексана получают для анализа 0,9 г кристаллов с т. пл. 180-182° С.
Найдено, %: С 48,09; Н 3,10; С1 17,61; N7,18.
Вычислено, %: С 48,18; Н 3,03; С1 17,79; N 7,02.
Пример 18. Получение 1-(сб-пе1Нтилсукцинимид)-2-хлор-4-сульфаМИЛбензола.
В течение 40 мин при 200° С нагревают вместе 1,6 г пентилянтарной кислоты и 1,7 г 2-хлор-4-сульфамиданили1на. Охлажденный темно-кориЧНевый твердый продукт растворяют в эфире и экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием. Эфирный раствор последовательно промывают водой, фильтруют через активированный уголь, высушивают с помощью сульфата натрия и выпаривают, в результате получают 1,4 г слабо-желтого .масла. Рекристаллизацией один раз из раствора в смеси простого эфираипетролейного эфира получают 0,95 г почти белых кристаллов с т. пл. 133-134° С. Последующая рекристаллизация (пять раз) из смеси простого эфира с петролейным эфиром по- воляет получить кристаллы с т. пл. 135-139° С.
Найдено, %: С 60,78; Н 5,46; N 7,82.
Вычислено, %: С 50,25; Н 5,34; N 7,85.
Пример 19. Получение 1-(а-гептансук,цинимид)-2-хлор-2-сульфамилбензола.
10,0 г гептанянтарной кислоты и 10,5 г 2-хлор-4-сульфамидо-анилина нагревают при 170° С до тех пор, пока не прекратится выделение водяных паров. Реакционную смесь затем растворяют в 300 мл этилового эфира уксусной кислоты и дважды экстрагируют по 100 мл каждый раз 2 н. соляной кислотой, 1 н. двууглекислым натрием и водой. Этилацетатный раствор высушивают с помощью сульфата натрия, фильтруют через активированный уголь и выпаривают. Получают 14,8 г слегка желтого масла, которое затем растворяют в 300 мл простого Эфира и вновь фильтруют через активированный уголь. Эфирный раствор смешивают с петролейньгм эфиром и производят кристаллизацию, которая начинается благодаря царапанию стеклянным стержнем. В результате получают 4,2 г белого вещества с т. пл. 124-125° С. С помощью трех последовательных кристаллизации из раствора в смеси простого эфира с петролейным эфиром получают 2,2 г белоснежных Кристаллов с т. пл. 124-127° С.
Найдено, %: С 52,61; Н 6,07; N 7,25.
Вычислено, %: С 52,83; Н 6,0; N 7,25.
Пример 20. Получение 1-(а-н-гексансукцинимид)-2-хлор-4-сульфамилбензола.
В выпарном сосуде, установленном в масляной ванне, нагревают вместе 2,0 г «-гексанящтарной кислоты и 2,0 г 3-хлорсульфаниламида до прекращения отгонки водных паров. После охлаждения остается коричневая маслянистая масса, которую растВОряют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и дважды экстрагируют (каждый раз по 50 мл} раствором бикарбоната натрия, 2 н. соляной кислотой и водой. Этилацетатный раствор последовательно фильтруют в нагретом состоянии через активированный уголь и высушивают С помощью сульфата натрия. После отгонки этилового эфира уксусной кислоты остаток в виде масла имеет желтоватый цвет, его растворяют в простом эфире с последующ,им фильтрованием через активированный уголь. PacTBQip .концентрируют до 50%, затем охлаждают в ванне с СОз и до-бавляют петролейный эфир, после чего масло кристаллизуют. Получают 0,5 г белоснежных кристаллов с т. Г1Л. 126-130°С. Затем кристаллы дважды рекристаллизуют из раствора в смеси простого эфира с петролейным эфиром и получают кристаллы с т. пл. 132-135° С. Найдено, %: С 51,67: Н 5,70: N 7.55.
Вычислено, %: С 51,67; Н 5,70; N 7.52.
Пример 21. Получение ЬСсс-фенилсуишчнимид)-3-фтор-4-сульфамилбеизола.
В течение 3 час при 190° С нагревают вместе 5,0 г 2-фтор-4-аминосульфамида и 5,1 г фенилянтарной кислоты. Затем реакционнуюсмесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и трижды промывают 2 н. соляной кислотой, один раз водой, трижды бикарбонатом натрия, один раз водой, затем экстрагируют один раз этиловым эфиром уксусной кислоты, после чего высушивают с пс мощью сульфата натрия, выпаривают и кристаллизуют из pacTiBopa в -смеси простого эфира с этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 7,0 г продукта, т. пл. 194-198° С. Рекристаллизацией из смеси простого эфира с этиловым эфиром уксусной кислоты получают кристаллы ст. пл. 195-198°С.
Найдено, %: С 54,89; Н 3,88; N 8,11.
Вычислено, %; С 55,13; Н 3,76; N 8,04.
Пример 22. Получение 1-(а-|циклогексенил-2-сук|цинимид)-2-хлор - 4 - сульфамилбеизола.
5,4 г циклагексенил-2-яетарного ангидрида и 6,2 г З-хлор-4-амиНОбензолсульфамида нагревают ВМесте при 200° С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и экстрагируют 2 Н. соляной кислотой и 1 Н. двууглекислым натрием, затем высушивают и выпаривают. Получают 9,5 г корич.невого масла, которое растворяют в этиловом эфире уксусн-ой кислоты, фильтруют через древесный уголь, смешивают с петролейным эфиром, охлаждают и фильтруют под вакуумом до получения белых кристаллов с т. пл. 147-150° С. Рекристаллизацией из раствора в смеси простого эфира с иетролейным эфиром получают белые кристаллы ст. пл. 151 -153°С.
Найдено, %: С 52,15; Н 4,68; N 7,66.
Вычислено, %: С 52,08; Н 4,64; N 7,59.
Пример 23. Получение 1-(а-;циклопентен2-сук ЦИ1НИмйд) -2-хлор-4-сульфамилбензола.
5,0 г циклопентен-2-янтарного ангидрида и 6,2 г 3- хлор-4-аминабензольного сульфамида нагревают вместе .при 240° С. После охлаждения реакционную смесь -растворяют в этиловом эфире уксусной .кислоты, затем экстрагируют 2 и. с-оляной кислотой и 1 Н. двууглекислым натрием, после чего высушивают и вьшаривают. Получают 7,5 г коричневого пенообразного продукта, который хроматографируют в этиловом эфире уксусной кисл-оты «а 150 г нейтральной окиси алюминия в этилащетате, последний выпаривают. Образуется белый пенообразный продукт, который не поддается кристаллизации.
Найдено, : С 50,78; Н 4,35; N 7,94.
Вычислено, %; С 50,75; Н 4,26; N 7,89. Пример 24. Получение 1-(а-метил-сукцинимид)-3-фтор-4-сульфамилббнз-ола.
В течение 3 ча.с при 190° С нагревают вместе 4,0 г 2-фтор-4-аминобензолсульфамида Н 4,0 г 2-метил-2-фенилянтарного ангидрида. Реа-кционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и трижды промывают 2 Н. соляной кислотой, один раз водой, трижды 1 Н. двууглекислым натрием и одии раз водой, после этого экстрагируют один раз этиловым эфир-ом уксуоной кислоты, высушивают с помощью сульфата натрия, выпаривают и кристаллизуют из смесн гексана с этиловым эфиром уксусной кислоты с п-о-следующим фильтрованием через древесный уголь. Получают 5,0 г кристаллов с т. лл. 178-181° С. Рекристаллизацией из раствора в смеси гексана с этиловым эфиром уксусной кислоты получают продукт с т. пл. 182-184° с.
Найдено, %: С 56,14; Н 4,27; N 7,-80.
Вычислено, %: С 56,35; Н 4,18; N 7,74.
Пример 25. Получение 1-{а-фенилсукци:нимид)-3-хло;р-4-сульфамнлбенз-ола.
А. Приготовление 2-хлор-4-амин-о.бензолсульфамида.
1.Диазотированный 2-хлор-4-нитроанилин превращают в 2-хлор-4-нитрОбензолсульфохлорид путем обработки SO хлористой медью, в результате обработки концентрированным водным раствором аммиака получают -сульфамид, выход составляет 73% (из смеси гексана с этиловым эфиром уксусной кислоты), т. нл. 144-148° С.
2.Путем каталитического гидрировани-я 2-хлор-4-нитробензолсульфамида в спирте с цалладированным углем получают (выход 85%) 2-хлор-4-аминобензолсульфамид, который после кристаллизации из водно-спиртового раствора образует кристаллы с т. пл. 174- 176° С.
Б. В течение 2 час при 190° С нагревают вместе 6,0 г 2-хлор-4-аминабензолсуль-фамида и 5,7 г фениляитарной кислоты. Реакционную смесь растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, трижды промывают 2 «. соляной кислотой, один раз водой, обратно экстрагируют один раз этиловым эфиром уксусной кисл-оты, высушивают с помощью сульфата натрия, выпаривают и кри-сталлизуют из смеси этилового эфира уксусной кислоты с простым эфиром и reiKCHHOM, после чего фильтруют через древесный уголь. Получают 1,8 г продукта ст. пл. 198-214°С. После кипячения в 20 мл метилового спирта, хорошего -охлаждения и вакуумной фильтрации об-разуется 1,5 г продукта с т. пл. 221-214° С. Рекристаллизацией из раствора в метил-овом спирте -получают продукт ст. пл. 211-214°С.
Найдено, %: С 52,28; Н 3,74; N 7,62.
Вычислено, %: С 52,68; Н 3,59; N 7,69.
Пример 26. Получение 1-(а-аллилсукцинимид)-2-хлор-4-сульфамилбензола.
5,6 г аллиляитарного ангидрида и 8,3 г З-хлор-4-аминобензолсульфамида нагревают вместе до 200° С, при этой температуре массу выдерживают в течение 45 мин, после чего растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием, высушивают с этилацетатом и выпаривают. Получают 10,6 г коричневого масла, которое затем растворяют в большом количестве inpocTOiro эфира, фильтруют, концентрируют до 250 мл, охлаждают и осадок фильтруют под вакуумом, образуются белые кристаллы с т. пл. 141 -146° С. Затем несколько раз производят рекристаллизацию из раствора в смеси этилового эфира уксусн-ой кислоты и петролейног-о эфира с проПусканием через древесный уголь. Получают белые кристаллы с т. пл. 147-149 С.
Найдено, %: С 47,36; Н 3,99; N 8,51.
Вычислено, %: С 47,67; Н 3,98; N 8,52.
Пример 27. Получение 1-(а-метил-а-фенилсуицинимид) - 2 - фтор - 4- (N-этилсульфамил)-бензола.
2,18 г З-фтор-4-аминобензолсульфоэтиламида и 1,90 г а-метил-а-фениля1нтарно.го ангидрида нагревают вместе до 2ГО°С, затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, экстрагируют 2 Н. соляной кислотой и 1 Н. дву-. углекислым натрием, высушивают и выпаривают. Получают 1,65 г коричне,ваг-о масла, которое далее растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, фильтруют через древесный уголь и выпаривают до образования бесцветной смолы.
Найдено, %: С 58,64; Н 4,97; N 7,09.
Вычислено, %: С 58,51; Н 4,71; N 7,18.
Пример 28. Получение 1-(а-метилфенилсукцийимид) -3-хлор-4-сульфамил|бензола.
Смешивают 5,5 г 2-хлор-4-амийобензолсульфамида и 5,2 г 3-метил-З-фенилянтарно.го ангидрида, нагревают смесь до 190° С, охлаждают через 3 час и затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный раствор трижды нромы,вают 2 н. соляной кислотой, один раз водой, 1 н. двууглекислым иатрием, один раз водой, дважды рассолом, после этого обратно экстрагируют этилацетатом, высушивают с помощью сульфата натрия и выпаривают до получения 8,8 г темно-коричневого масла. Кристаллизацией из смеси этилового эфира уксусной кислоты сгексаном получают 3,8 г кристаллов с т. пл. 196-202° С. iHoCJie рекристаллизации из такого же раствора образуются кристаллы с т. пл. 198-202° С.
Найдено, %: С 53,91; Н 4,08; N 7,93.
Вычислено, %: С 53,94; Н 4,00; N 7,40.
Пример 29. Получение 1-(а-метил-а-фенилсукцинимид)-2 - хлор-5-сульфамил1бензола.
1,0 г 3-амино - 4 - хлорбензолсульфамида и 0,95 г а-фенил-а-метиля1нтарного ангидрида нагревают вместе до 210°С, затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, экстрагируют 2 н. соляной кислотой и двууглекислым натрием, высушивают с этилацетатом, фильтруют через древесный уголь, кристаллизуют из раствора полученного продукта в смеси простого эфира с петролейным эфиром, затем охлаждают и полученный осадок фильтруют при пониженном давлении. Получают 1,0 г белых кристаллов с т. пл. 95-110° С, которые после рекристаллизации из раствора в смеси ацетона, простого эфира и петролейнаго эфира образуют белые кристаллы ст. пл.
ggggo (
Найдено, %: С 5,3,69; Н 4,30; N 7,14.
Вычислено, %: С 53,87; Н 3,99; N 7,39.
Пример 30. Получение 1-(а-метил-а-эгилсукцинимид)-3-фтор-4-сульфамил бензола.
В течение 90 мин при 180-190° С нагревают вместе 3,7 г а-метил-а-этилянтарного ангидрида и 4,9 г 2-фтор-4-аминобензолсульфамида, после чего полученный продукт растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 н. двууглекислым натрием, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из раствора в смеси ацетона с петролейным эфиром, получают4,3 г белых кристаллов с т. пл. 134-140° С, после рекристаллизации которых из раствора в ацетоне с петролейным эфиром образуются белые кристаллы с т. пл. 141-143°С.
Найдено, %: С 49,70; Н 4,97; N 8,56. Вычислено, %: С 49,72; Н 4,82; N 8,92. Пример 31. Получение 1-(а-метил-а-этилсукцинимид) -3-хлор-4-сульфамилбе1Нзола.
4,3 г 2-хлор-4-амипабензолсульфамида и 3,0 г З-метил-З-этилянтаряого ангидрида смешивают и нагревают в течение 1,5 час при 200° С. Массу охлаждают и растворяют в этиловом
эфире уксусной кислоты, трижды промывают 2 н. соляной кислотой, один раз водой, трижды 1 н. бикар бонатом натрия, один раз водой, дважды рассолом, затем один раз экстрагируют этилацетатом, высушивают с помощью
сульфата натрия и выпаривают. Получают 6,95 г коричневого масла, которое растворяют в этиловом эфире чксусной кислоты, фильтруют через древесный уголь и кристаллизуют. Образуется 4,3 г продукта с т. пл. 154-164° С.
Найдено, о/о: С 46,94; Н 4,52; N 8,39.
Вычислено, %: С 47,19; Н 4,57; N 8,47. Пример 32. Получение 1-(а-метил-а-этилсукцинимид)-2-фтор - 4 - (N-этилсульфамид)бензола.
2,18 г З-фтор-4-аминобензолэтилсульфамида и 1,42 г а-метил-а-этилянтарного ангидрида нагревают вместе до 210° С, выдерживают при этой температуре в течение 30 мин, затем растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, экстрагируют 2 н. соляной кислотой и 1 :н. бикарбонатом натрия, после чего высушивают и выпаривают. Образуется 3,3 г коричневого масла. Это масло смешивают с 50 мл воды, прогоняют через дефлегматор
в течение 30 мин и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают до образования желтого масла, которое можно кристаллизовать из раствора в простом эфире с петролейным эфиром с получением белых
кристаллов, т. пл. 102-104° С.
Найдено, %: С 53,00; Н 5,85; N 7,94. Вычислено, %: С 52,68; Н 5,60; N 8,19.
Предмет изобретения
1- Способ получения бензолсульфамида имидоянтарной кислоты общей формулы
60
SOaNRiB:
65
is.
где Ri, R2, Rfi и R4 могут быть OAHMaKOBbiMH или различными и шредставляют собой или водород, или алифатическую, или циклоалифатическую или арильную группу или Ri и R2 или Rs и R4 могут вместе представлять собой циклоалкилиденовую грущпу, по крайней Meipe, о-ди-н из заместителей Ri, R, Rs и R4 может не быть .водородом;
RS -один или несколько галогенов;
Re и RT могут быть одинаковыми или различными и представляют или водород, или гетероциклическую группу, или замещенную или незамещениую углеводорадную группу, которая с атомом азота может образовывать гетероциклическую группу, отличающийся тем, что -соединение общей формулы
16
KS H2IJ -xf SOzNEbB.
где RS, Re и R имеют указанные значения, подвергают конденсации с замещенной янтарной кислотой формулы
НООС-CRiRa-CR3R4-СООН
где RI, Rz, RS и R4 имеют указанные значения, или с реакционноспособным (производным янтарной кислоты с по-следующи-м выделением целевого продукта известным приемом.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсацию ведут шри 100-200° С.
3.Способ по пп. 1-2, отличающийся тем, что конденсацию осуществляют в присутствии дегидратирующего вещества, например уксуснокислого натрия.
