СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА1'Изобретение относится к способу получения производных. 4,5-полиметиленпиримидина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.Предлагается способ получения производных пиримидина общей формулыtJимеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с оксиалкиламином или мор- фолином с последующим выделением целевого продукта известным способом.Производные 4,5-полиметиленпиримндина могут быть переведены в соли обычным способом.Пример 1. 2-Пропил-4,5-тетраметилен-6- морфолинопиримидин.Смесь 42,1 г Советский патент 1969 года по МПК C07D239/24 

R,

в которой Z - полиметиленовая цепь, содержащая 3-6 атомов углерода, замещенных или незамещенных; Ri - водород, галоид, алкильный радикал в нрямой или разветвленной цепи, содержащей 1-5 атомов углерода, гидроксиалкиламиновый радикал или морфолин; Ra - водород или гидроксиалкиламиновый радикал, бис(гидроксиалкил)амино, N-алкил-М-гидроксиалкиламин или морфолин, при условии, что, когда Rz - водород, Ri обязательно является гидроксиалкиламиновым. или морфолиновым радикалом.

Способ заключается в том, что 2-Ri-4,5-noлиметилен-6-галогенпиримидин или 2-галоген4,5-пoлимeтилeн-6-R2-пиpимидин, где Ri - водород, галоген или алкильный радикал, а Ra

Затем ее охлал дают, прибавляют к ней 100 мл воды и экстрагируют 100 мл бензола. Бензольную фазу водой промывают и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 48,3 г (0,185 моль) целевого продукта с т. кип. 142- 144°С/0,005 мм рт. ст. Выход 92,5% (от теории).

Свободное основание плавится при 60°С, а хлоргидрат при 191°С (эфир).

Пример 2. 2-Пропил-4,5-пентаметилен6-морфолинопиримидин.

Смесь 22,4 г (0,1 моль) 2-пропил-4,5-пентаметилен-6-хлорпиримидина и 17,4 г (0,2 моль) упаривают досуха и остаток отгоняют в вакууме. Т. кип. 144-146°С/0,001 мм рт. ст. Получают 24,3 г (0,088 моль) свободного основания (выход 88%, от теории), из которого готовят хлоргидрат в эфире. Т. пл. хлоргидрата 210-211°С. Аналогично получают следующие соединения:2-метил-4,5-тетраметилен - 6 - морфолинопиримидин; т. кип. 129-133°С/0,001 мм рт. ст.; т. пл. 71-72°; 2-метил-4,5-тетраметилен - 6 - (2-оксиэтил)аминопиримидин, т. пл. 148-149°С; 2-пропил-4,5 - тетраметилен-6- М,М-(2-оксиэтил)-метиламин -пиримидин, т. кип. 128- 130°С/0,02 мм рт. ст.; 1,5184 (продукт нестойкий); 2-изобутил - 4,5-тетраметилен - 6 - (2 - оксиэтил)-аминопиримидин; т. пл. 159-160°С (этилацетат-гексан); 2-изобутил-4,5-тетраметилен - 6-морфолинопиримидин, т. пл. хлоргидрата 157-158°С (эфир); 2-пентил-4,5-тетраметилен - 6-(2-оксиэтил)аминопиримидин, т. пл. 125-126°С (этилацетат-гексан) ; 2-пентил-4,5-тетраметилен - 6-морфолинопиримидин, т. пл. хлоргидрата 127-128°С (эфир); 2-пропил-4,5-триметилен - б-морфолинопиримидин, т. кип. 152-153°С/0,001 мм рт. ст., т. пл. 53-54°С; 2-пропил-4,5-триметилен-6- (2-оксиэтил) -аминопиримидин, т. пл. 126-127°С (этилацетатгексан.) ; 2-пропил - 4,5 - триметилен - 6 - бис(2-оксиэтил)-амино -пиримидин, т. пл. 111-112°С (этилацетат-гексан); 2-пропил-4,5-тетраметилен - 6-(2-оксиэтил)аминопиримидин; т. пл. 134°С (этилацетат-гексан); 2-пропил-4,5-пентаметилен - 6 - бис (2-оксиэтил)-амино -пиримидин; т. пл. 67-68°С (гексан); 2-пропил-4,5 - пентаметилен-6-(2-оксиэтил)аминопиримидин, т. пл. 142-143°С; 2-пропил-4,5-гексаметилен - 6- (2-оксиэтил)аминопиримидин, т. пл. 153-154°С (этилацетат-гексан); 2-пропил-4,5-гексаметилен - 6-мо.рфолинопиримидин, т. пл. хлоргидрата 163-164°С (эфир). Пример 3. 2-Хлор-4,5-тетраметилен-6морфолинопиримидин. Раствор 20,3 г (0,1 люль) 2,6-дихлор-4,5тетраметиленпиримидина в 50 мл безводного диоксана с 17,4 г (0,2 моль) морфолина в 50 мл безводного диоксана медленно нагревают от 15 до зге. Через 2 час фильтруют белое твердое вещество и промывают его диоксаном. сушат и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают в этилацетате. Выделяют 20 г (0,079 моль) исследуемого продукта с т. пл. 180°С. Выход 79% (от теории). Чтобы устранить всякую двойственность в позиции замещения, изомерный 2-морфолино4,5-тетраметилеи-6-хлорпиримидин синтезируют определенным способом. Для этого осуществляют в растворе метанола реакцию между морфолиноформамидином и 2-карбэтоксициклогексаном в присутствии метилата натрия. Получаемый 2-морфолино-4,5-тетра.метилен-6-оксипиримидин (т. пл. 214-215°С) подвергают действию хлорокиси фосфора при кипении с флег.мой. Получают 2-морфолино-4,5-тетраметилен-6хлорпиримидин с т. пл. ИЗ-114°С (т. пл. изомера 180°С). Это соединение дегалогенируется. Хлоргидрат 2-морфолино-4,5-тетраметиленпиримидина имеет т. пл. 185-186°С (изопропанол-эфир); т. пл. изомерного 6-морфолина 223-224°С. Аналогично примеру 3 получают 2-хлор-4,5тетраметилен - 6-(2-оксиэтил) - аминопиримидин с т. пл. 138-139°С (этилацетат-гексан); 2-(хлор-4,5-тетраметилен - (2-оксиэтил)амино -пиримидин с т. пл. 80°С (этанол-вода). Пример 4. 2,6-Диморфолино-4,5-тетраметиленпиримидин. 12,4 г (0,062 моль) 2,6-дихлор-4,5-тетраме.тиленпиримидина и 106 г (1,22 моль) морфолина смещивают и нагревают в течение 14 час до 130°С. Смесь охлаждают и добавляют воду и эфир. Эфирную фазу промывают водой, сущат и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают в смеси этилацетата и гексана. Получают 14,7 г (0,048 моль) продукта с т. пл. 112-113°С. Выход 77% (от теории). Пример 5. 2-А1орфолино-4,5-тетраметилен-6- (2-оксиэтил) -аминопиримидин. В течение 16 час при 130°С нагревают 6,5 г (0,0286 моль) 2-хлор-4,5-тетраметилен-6-(2оксиэтил)-аминопиримидина (приготовленного по примеру 3) и 25 г (0,286 моль) морфолина. Смесь охлаждают. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат. Выделяют 6,7 г (0,0242 моль) продукта с т. пл. 126-127°С. Выход 85% (от теории). Пример 6. 4,5-Тетраметилен-6-(2-оксиэтил)-аминопиримидин. В течение 30 час с флегмой нагревают раствор 8 г (0,0475 моль) этаноламина в 100 мл безводного диоксана. Всплывающий слой дирксапа охлаждают, декантируют и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают в этилацетате и получают 6,7 г (0,0348 моль) продукта с т. пл. 131 - 132°С. Выход 73,5% (от теории). Пример 7. 2,6-Бис(2-оксиэтил)-амино-4,5тетраметиленпиримидин. и смесь нагревают в течение 7 час при 150- 160°С. Массу охлаждают и добавляют к ней воду для растворения избытка этаноламина и хлоргидрата этаиоламина. Кристаллизацию проводят охлаждением льдом. Кристаллы фильтруют, промывают водой и суплат, затем перекристаллизовывают в смеси ацетона с эфиром. Эфир берут в такой пропорции, чтобы слабая мутность появилась при 30°С. После кристаллизации выделяют 15,3 г (0,06 моль) искомого продукта с т. пл. 133- 134°С. Выход 60% (от теории). Предмет изобретения Способ получения производных пиримидина общей формулы 5 10 15 20 В которой Z--полиметиленовая :1,епь, содержащая 3-6 атомов углерода, замещенных или незамещенных; RI - водород, галоид, алкильный радикал в прямой или разветвленной цепи, содержащей 1-5 атомов углерода, гидроксиалкиламиповый радикал, или морфолин; R2 - водород или гидроксиалкиламиновый радикал, бис(гидроксиалкил)амин, Н-алкил-Ыгидроксиалкиламин или морфолин, при условии, что, когда R2 - водород, Ri обязательно является гидроксиалкиламиновым радикалом или морфолином, отличающийся тем, что 2-Rl-4,5-пoлимeтилeн-6-гaлoгeнпиpимидип или 2-гaлoгeн-4,5-пoлимeтилeн-6-R2-пиpимидин, где RI - водород, галоген или алкильный радикал, а R2 имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимо 1ействию с оксиалкиламином или морфолинои с последующим выделением целевого проду .та известным способом.