СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС- И ГРЛЯС-ИЗОМЕРОВ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКЕНА Советский патент 1970 года по МПК C07C87/127 

Изобретение относится к способу получения до сих пор неописанных цис- и гранс-изомеров производных алкена, обладающих фармакологической активностью.

Предлагают способ получения цис- и трансизомеров производных алкена общей формулы

R-NH-A-O

где R - алкильный радикал, имеющий не более 6 атомов углерода; А - радикал алкилена; R2 и Rs - фенильные радикалы, замещенные атомом галоида, алкил- или алкоксигруппами; Rs и Rs могут быть -одинаковыми или различными; X - атом галоида, а также соли упомянутых производных алкена.

транс-Изомеры - это те соединения, у которых фенильные радикалы Rs и Rs находятся в гране-положении относительно олефиновой связи.

Способ заключается в том, что соединения формулы

R

(

R-N-A-O Р

где Р - алкоксикарбонильный или арилсульфонильный радикалы; Rt, R2, Rs, X и А имеют приведенные выше значения, подвергают гидролизу в щелочной среде или обрабатывают раствором бромистого водорода в среде низшей алифатической карбоновой кислоты в

присутствии акцептора брома, с последующим разделением полученной смеси изомеров путем фракционированной кристаллизации.

Пример 1. Раствор 13 ч. 1-/г- 3-(М-этоксикарбонил - N-метиламино) - пропокси - фенил-1-/г-толил-2-хлорфенил-2-хлорэтилена в 300 ч. н-бутанола, содержащего 13 ч. гидрата окиси калия, нагревают при действии обратного холодильника в течение 16 час. Загем смесь охлаждают и выпаривают растворитель. Остаток экстрагируют эфиром, промывают эфирный раствор водой, высушивают и выпаривают. Остаток переводят в хлористоводородную соль посредством растирания с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты

метиленом. Экстракт высушивают и выпаривают, остаток растирают с эфиром. Полученное твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из «зо-пропанола. Таким нутем получают 1-д-(3-метиламинопропокси)-фенил-цис - 1-п-толил-2-я-хлорфенил2-хлорэтилен в виде хлористоводородной кислоты, имеющей температуру плавления 220- 222°С.

1-/г- 3-(М-этоксикарбонил - N-метиламино)пропокси -фенил-1- г-толил - 2-/г-хлорфенил-2хлорэтилен, применяемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

16,85 ч. смеси цис- и транс-изомеров 1-п-(3диметиламинопропокси) - фенил - 1-п-толил-2л-хлорфенил-2-хлорэтилена добавляют к раствору 9,5 ч. этилхлорформата в 200 ч. бензола и всю смесь нагревают при действии обрат ного холодильника в течение 16 час. Смесь охлаждают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в смеси бензола с эфиром и промывают раствор 1 н. хлористоводородной кислотой. Органическую фазу отделяют, высущивают и упаривают. В. итоге получают 1 (М-этоксикарбонил-К- метиламино) пропокси -фенил - 1-п-толил-2-п-хлорфенил-2хлорэтилен в виде маслообразного продукта, пригодного для применения без дополнительной очистки.

1-п-(3-диметиламинопропокси) - фенил-1-«толил-2-п-хлорфенил-2-хлорэгилен получают следующим образом.

45 ч. 4-окси-4-метиленбензофеноиа растворяют в растворе 4,9 ч. натрия в метаноле, и полученный раствор упаривают досуха для получения натриевой соли. Раствор 3-диметиламинопропилхлорида в бензоле получают путем добавления 10 н. раствор а гидрата окиси натрия к водному раствору содержащему 67 ч. солянокислой соли 3-диметиламинопропилхлорида с последующим экстрагировани,ем полученной смеси бензолом, общее количество которого составляет 450 ч. Бензольный раствор высушивают над гидратом окиси калия и добавляют его к натриевой соли, полученной как указано выше. После этого смесь перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника в течение 16 час. Далее смесь охлаждают и фильтруют, а фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в 2 н. хлористоводородной кислоте, раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и доводят реакцию фильтрата до сильно щелочной путем добавления 10 н. раствора гидрата окиси натрия. Образующуюся смесь экстрагируют трижды эфиром, экстракты объединяют, высушивают и выпаривают, а остаток подвергают перегонке. Таким путем получают 4- (3-диметиламинопропокси) -4-метилбензофенон, имеющий температуру кипения 180°С при остаточном давлении 0,1 AIM рт. ст.

лученному из 32,6 ч. л-хлорбензилхлорида и 4,85 ч. магиия в 300 ч. эфира при температуре окружающей среды. Во время прибавления температура реакционной смеси возрастает и эфир начинает кипеть. По окончании добавления смесь нагревают в течение 3 час при действии обратного холодильника, затем охлаждают и добавляют раствор 200 ч. хлористого аммония в 500 ч. воды. Эфирную

фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют дважды, применяя каждый раз 100 ч. эфира. Эфирные растворы объединяют, высущивают и упаривают. Полученный остаток растворяют в 500 ч. 2 н. раствора уксусной кислоты,

который затем экстрагируют дважды 250 ч. эфира и водную фазу доводят до щелочной реакции посредством добавления 10 н. раствора гидрата окиси натрия. Щелочной раствор экстрагируют эфиром, эфирный экстракт

высущивают и выпаривают. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из петролейного эфира, имеющего точку кипения 80-100°С. Получают 1-я-(3-диметиламинопропокси)-фенил - 1-я-толил-2-хлорфенилэтаНОЛ, имеющий температуру кипения 78-80°С. 20 ч. этого производного этанола растворяют в 125 ч. этанола, содержащего 15 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты, после чего смесь нагревают при действии

обратного холодильника в течение 3 час. Полученный раствор затем охлаждают и упаривают досуха. Остаток растирают с этилацетатом и получают в итоге смесь цис- и трансизомеров 1-я-(3-диметиламинопропокси)-|фенил-1-я-толил-2-л-хлорфенилэтилена в виде солянокислой соли. Перекристаллизация этого продукта из изопропанола дает соответствующий цис-тзомер в виде его солянокислой соли, имеющей температуру плавления

216-218°С.

Раствор 10,75 ч. смеси цис- и транс-изомеров, полученных как указано выше, и 4,85 ч. хлорида янтарной кислоты в 100 ч. хлороформа нагревают под действием обратного холодильника в течение 16 ч,ас. Смесь охлаждают и хлороформенный раствор промывают дважды 100 ч. 10%-ного раствора по весу/объему гидрата окиси натрия и однократно 100 ч. воды. Хлороформенный раствор затем высз шивают и упаривают. Получающийся в виде остатка маслообразный продукт растирают с 100 ч. 2 н. раствора хлористоводородной кислоты и смесь экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт .высушивают и упаривают, а

остаток растирают с этилацетатом. В итоге получают смесь цис- и транс-изомеров 1-я-(3диметиламинопропокси) - фенил - 1-п-толил-2я-хлорфенил-2-хлорэтилена в виде солянокислой со.ти.

Перекристаллизация этого продукта из ацетона дает соответствующий транс-изомер в виде его солянокислой соли, имеющей температуру плавления 193-195°С. Пример 2. Смесь 5,2 ч. 1-я-12-(К-этил-Мдифенил-2-хлорэтилена, 1,8 ч. фенола и 21 ч. 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте выдерживают при температуре окружающей среды в течепие 20 час. Добавляют 100 ч. эфира к образовавшемуся раствору и эфирный раствор промывают 15 ч. 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Эфирную фазу отделяют и экстрагируют трижды 50 ч. 2н. раствора уксусной кислоты. Экстракты, полученные путем извлечения уксусной кислоты, объединяют и доводят до сильно щелочной реакции путем добавления 10 н. раствора гидрата окиси натрия. Выделившееся масло экстрагируют эфиром, и полученные экстракты высушивают и выпаривают. Оставшийся маслообразный продукт суспендируют совместно с раствором хлористоводородной кислоты и полученный в результате этого сырой гидрохлорид экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт высушивают, упаривают и полученный остаток растирают с этилацетатом. Таким путем получают смесь цис- и транс-изомеров 1 -п (2-этиламиноэтокси) -фенил-1,2-дифенил-2-хлорэтилена в виде солянокислой соли. Смесь солянокислых солей кристаллизуют из изопропанола и получают таким путем грамс-изомер, имеющий температуру плавления 216-218°С, а из оставшихся маточных растворов получают материал, обогащенный t uc-изомером. (N - этил - N-ft-тoлyoлcyльфaминo)этoкcи -фeнил-l,2-дифeнил-2-xлopэтилeн, используемый в качестве исходного материала получают следующим образом. 57 ч. п-толуолсульфонилхлорида добавляют в течение 1,5 час к 107 ч. энергично перемещиваемого 2-этиламиноэтанола при температуре 30-35°С. Смесь нагревают при температуре 70°С в течение 1 час, затем охлаждают и выливают в 500 ч. ледяной воды. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт промывают дважды 300 ч. 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, дважды 300 ч. насыщенного раствора хлористого натрия и дваледы 300 ч. воды. Затем хлороформенный раствор высущивают, упаривают и остаток кристаллизуют из смеси бензола и петролейного эфира, имеющего температуру кипения 60-80°С. Таким путем получают г4-этил-М-(2-оксиэтил)-лголуолсульфамид, имеющий температуру плавления 62-64°С. 15 ч. этого сульфамида растворяют в 100 ч. сухого бензола, и 20 ч. трехбромистого фосфора добавляют по каплям в течение 0,5 ас 1ри температуре окрул ающей среды. Затем смесь пагревают при 80°С в течение 2 час, охтаждают и выливают в ледяную воду. Бензольный слой отделяют, а водный слой экст)агируют бензолом. Бензольные растворы )бъединяют, высущивают и выпаривают. 3результате перегонки остатка получают -этил - (2-бромэтил) - п - толуолсульфамид, 1меющий температуру кипения 158-160°С 1ри остаточном давлении 0,2 мм; температуэа плавления 69-70°С. 6,3 ч. упомянутого выше соединения брома добавляют к суспензии натриевой соли, полученной из 4,636 ч. 4-оксидезоксибекзоина в 50 ч. ксилола. Смесь нагревают при действии обратного холодильника 16 час, охлаждают, фильтруют и выпаривают ксилол. Остаток растворяют в 100 ч. бензола. Полученный раствор промывают 100 ч. 2 н. раствора гидрата окиси натрия, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают (Ы-этил- -/г-толуолсульфамино) этокси -дезоксибензоион, имеющий температуру плавления 90-92°С. Раствор 21,85 ч. указанного выше производного дезоксибензоина в 125 ч. тетрагидрофурана добавляют при температуре 30°С к реактиву Гриньяра, полученному из 2,4 ч. магния и 15,7 ч. бромбензола в 250 ч. эфира. Смесь нагревают при действии обратного холодильника в течение 3 час, охлаждают и образующийся комплекс разрушают раствором 75 ч. хлористого аммония в 250 ч. воды. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют трижды 100 ч. эфира. Экстракты объединяют с органической фазой, высушивают и выпаривают. Остаток растирают с петролейным эфиром (т. кип. 80-100°С) и полученное твердое вещество кристаллизуют из метанола. Получают (Ы-этил-Ы-д-толуолсульфамино)-этокси - фенил-1,2-дифенилэтанол, имеющий температуру плавления 96- 98°С. Смесь 5,15 ч. упомянутого выше производного этанола, 5 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 40 ч. этанола нагревают при действии обратного холодильника в течение 13 час. Затем этанол выпаривают, получая таким путем смесь цис- и транс-изомеров (М-этил-М- г-толуолсульфамин)этокси -фенил-1,2-дифенилэтилена в виде маслообразного продукта. 1,2 ч. N-хлоримида янтарной кислоты добавляют к раствору 3,0 ч. указанного выше производного этилена в 50 ч. хлороформа и смесь в целом нагревают под действием обратного холодильника в течение 20 час. Раствор охлаждают, промывают однократно 50 ч. 2,5 н. раствора гидрата окиси натрия, затем дважды 50 ч. воды. Далее хлороформенный раствор высушивают и выпаривают. Получают смесь цис- и транс-изомеров l-/z- 2-(Nэтил-М-п-толуолсульфамино) - этокси -фенил1,2-дифенил-2-хлорэтилена в виде маслообразного продукта. Пример 3. Процесс, описанный в первой части примера 2, повторяют за исключением того, что 1-я-| 2-(М-этил-М- -толуолсульфамино)-этокси -фенил - 1,2 - дифенил-2-хлорэтилен замещают (N-мeтил-N-л-тoлyoлcyльфамино)-этокси -фенил - 1,2 - дифенил-2-бромэтиленом. Таким путем получают смесь циси транс-изомеров 1-/г-(2-метиламиноэтокси)фенил-1,2-дифенил-2-бромэтилена в виде солянокислой соли, которую перекристаллизополучают гранс-изомер (солянокислую соль), имеющую температуру плавления 208-210°С. Бромэтиленовое производное, применяемое в виде исходного материала, может быть приготовлено следуюпдим образом. Раствор 1,33 ч. брома в 15 ч. хлороформа добавляют по каплям в течение 15 мин. к раствору 4,15 ч. 1-я- 2-(Ы-метил-М-п-толуолеульфамино)-этокси -фенил - 1,2 - дифенилэтанола в 40 ч. хлороформа в присутствии небольшого количества гранулированного сернокислого кальция. Смесь перемешивают ири температуре окружающей среды в течение 2 час, после чего фильтруют, промывают однократно 50 ч. воды, дважды 50 ч. 5%-ного раствора углекислого натрия и дважды 50 ч. воды. Получающийся хлороформенный раствор высушивают и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси бензола с петролейным эфиром (т. кип. 40-60°С). Таким путем получают 1 (М-метил-Ы-п-толуолсульфамино)-этокси -фенил - 1,2 - дифенил-2-бромэтилен, имеющий температуру кипения 76- 78°С. 1-п-(2-(М-метил - N - п-толуолсульфамино)этокси -фенил-1,2-дифенилэтанол, имеющий температуру плавления 128-130°С, применяемый в виде исходного материала в приведенной выше реакции, может быть получен в результате цроцесса, описанного в примере 2 для приготовления соответствующего этилпроизводного с тем отличием, что 2-этиламиноэтанол заменяют 2-метиламиноэтанолом. Предмет изобретения Способ получения цис- и гранс-изомеров производных алкена общей формулы R-NH-A.-;) V (( где Ri - алкильный радикал, имеющий не более 6 атомов углерода; А - радикал алкилена; R и Rs - фенильные радикалы, замещенные атомом галоида, алкил- или алкоксигруппами; и R2 и Rs могут быть одинаковыми или различными и образуют rpawc-изомер в случае, если они находятся в гране-положении относительно олефиновой связи, и цисизомер в случае, если оии находятся в цисположении к этой связи, X - атом галоида, а также соли упомянутых производных алкена, отличающийся тем, что соединение формулы R-N-A-o-/ A- j-iNi C где P - алкоксикарбонильный или арилсульфонильный радикалы; Ri, Rs, Rs, X и А имеют приведенные выше значения, подвергают гидролизу в щелочной среде или обрабатывают раствором бромистого водорода в среде низщей алифатической карбоновой кислоты в присутствии акцептора брома, с последующим разделением полученной смеси изомеров путем фракционированной кристаллизации..