СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЬЗАМЕЩЕННЫХ 1,4-ДИГИДРО-7-[2-(5-НИТРО-2-ФУРИЛ)-ВИНИЛ]-4-ОКСО-1,8- Советский патент 1970 года по МПК C07D307/70 C07D471/04 C07D307/38 C07D307/70 C07D405/04 C07D471/04 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Предлагают способ получения 1-замещенных 1,4-дигндро-7- 2- (5-нитро-2-фурил) -винил 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновых кислот общей формулы -алкильный, алкенильный или кетоалкильный радикалы; аралкильиый радикал, в котором ароматическое кольцо может быть замещено нитрогруппой, карбоксиальный радикал; аминоалкильный радикал, который может быть замещен одним или двумя алкильными радикалами. Способ заключается в том, что на алкил-4окси-7-метил - 1,8 - нафтиридин-3-карбоксилат общей формулы где R aлкил, действует 5-иитрофурфуролом или его производными общей формулы 0,1 о- -Y где У альдегидный радикал или его циональные радикалы. в присутствии конденсирующих агентов, например, уксусной кислоты, уксусного ангидрида или их смеси, муравьиной кислоты, хлористого цинка при температуре 100-160°С, образовавшийся алкил-4-акси-7- 2- (5-нитро-2-фурил)-винил -1,8-нафтиридин-З-карбоксилат либо подвергают гидролизу при температуре 100-130°С в смеси воды, уксусной и соляной кислот с последующей обработкой полученной при этом 4-окси-7- 2-(5-нитро-2-фурил)-винил - 1,8-нафтиридин-3-карбо110вой кислоты соединением общей формулы RiX, где Х-- атом галоида, Ri имеет вышеуказанные значения, при температуре 80-100°С в среде диметилформамида в присутствии углекислого калия, либо сначала обрабатывают галоидом RsX, где R2 Ri, или алкоксикарбонильный радикал, и затем подвергают гидролизу полученный при этом алкил-1-замещенный 1,4дигидро-7- 2- (5-нитро-2-фурил) -винил - 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат.

Пример 1. К смеси 20 мл уксусной кислоты и 20 мл уксусного ангидрида добавляют 4,2 г этил-4-окси-7-метил-1,8 - нафтиридин - 3карбоксилата и 3,1 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают ири ПО-120°С в течение 1 час. Исходные вещества растворяют в течение 10- 20 мин и выделяют желтые кристаллы, которые отделяют фильтрованием в теплом состоянии, затем промывают теплой уксусной кислотой, затем эфиром и сущат. Получают 5,0 г (77,8%) этнл-4-окси-7- 2- (5-нитро-2-фурил) винил -1,8-нафтиридин-З-карбоксилата с т. пл. 280°С.

Найдено, С 56,98; Н 4,05; N 11,71.

CnHisNsOe

Вычислено, %: С 57,46; П 3,69; N 11,83.

К смеси 3 мл концентрированной соляной кислоты и 27 мл 90о/о-ной уксусной кислоты добавляют 1,8 г иолученного выще 4-окси-7 2-(5-нитро-2-фурил)-вииил - 1,8-нафтиридинЗ-карбоксилата и смесь нагревают при 110°С. Исходные вещества растворяются за 10 мин и начинают выиадать желтые кристаллы. После нагревания в течение 1 час смеси дают охладиться. Отделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получают 1,3 л (79,3%) 4-окси-7- 2(5-нитро-2-фурил) винил - 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 280°С.

Найдено, С 54,50; Н 3,24; N 12,98.

Вычислено, %: С 55,05; П 2,77; N 12,84.

В 50 мл диметилформамида сусиендируют 0,98 г полученной выше 4-окси-7- 2- (5-нитро2-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Затем добавляют 0,83 г безводного углекислого калия и 1,4 г этилиодида, смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 4 час. По окончании реакции реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, нерастворившееся вещество отжимают на центрифуге и получают коричнево-черный порощок. Порощок растворяют в хлороформе, пропускают через силикагелевую колонку (20 г) и вымывают хлороформом. Элюат упаривают досуха Н после перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты получают 0,29 г (27о/о) желтых призм 1-этил-1,4-дигидро-7 2-(5-нитро-2-фурил)-винил -4-оксо - 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, разлагающейся при 280°С.

Найдено, %: С 57,44; Н 3,99; N 11,64.

CivHis.NsOe

Вычислено, с 57,46; Н 3,69; N 11,83.

Пример 2. К смеси 10 мл уксусной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида добавляют 5,2 г н-бутил-4-окси-7-метил-1,8-нафтиридин-3карбоксилата и 3,1 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают при ПО-120°С в течение 2 час. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в теплом состоянии, иромывают уксусной кислотой, затем эфиром, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 5,8 г (76%) желтого порошка н-бутил-4-окси-7- 2-(5-нитрофурил)-вииил - 1,8-нафтиридин-З-карбоксилата, плавящегося при 280°С.

Найдено, о/ц С 59,7; Н 4,7; N 11,0.

CiaHnNsO

Вычислено, %: С 59,53; Н 4,47; N 10,96. К смеси 6 мл концентрированной соляной кислоты и 54 мл, 90о/|)-ной уксусной кислоты

добавляют 3,83 г полученного выше н-бутил4-окси-7- 2-(5-нитро-2-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридин-3-карбоксилата, смеси нагревают на бане при 120-130°С в течение 1 час. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают, иерекристаллизовывают из

диметнлформам.ида и получают 2,5 г (76,5%)

4-окси-7- 2-нитро-2-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридин-3-карбоксилата, плавящегося при 280°С.

В 100 мл диметилформамнда суспендируют

1,64 г полученной выше 4-окси-7- 2-(5-нитро-2фурил) -винил 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, туда добавляют 1,38 г безводного углекислого калия и 0,74 г изопропилбромида, смесь нагревают на кипящей водяной бане в

течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем добавляют воду.

Выиавщие кристаллы отделяют фильтрованием, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 1,3 г (70,) желтых

тонких игл 1,4-дигидро-7- -2-(5-нитро-2-фурил)-винил - 4 - оксо-1-изопропил-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 280°С.

Найдено, %: С 58,9; Н 4,1; N 11,41.

CisHisNsOs

Вычислено, С 58,53; Н 4,09; N 11,38. Пример 3. К 20 мл уксусной кислоты добавляют 2,32 г этил-4-окси-7-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата и 1,55 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают при ПО-120°С в течеиие 2 час. Затем добавляют смесь 8 мл уксусной кислоты, 2,6 мл концентрированной соляной кислоты и 2,8 мл воды, смесь нагревают при перемещивании при еще в течение 2 час. Выпавшие после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают сначала метанолом, зате.м водой, перекристаллизовывают из диметилформамида н получают

2-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т. пл. -280°С. Выход 71,8% (рассчитан по этил-2-окси-7-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксилату).

В 66 мл диметилформамида суспендируют 3,27 г полученной выше 4-окси-7- 2-(5-нитро2-фурил-винил - 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Добавляют 3,3 г триэтиламина и 2,88 г гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида и смесь нагревают при 80-85°С при перемешивании в течение 7 час. По окончании реакции добавляют 4 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения кристаллы отделяют фильтрованием, промывают сначала водой, затем метанолом и эфиром, перекристаллизовывают из диметилсульфоксида и получают 3,17 3 (72,9о/о) желтых тонких игл гидрохлорида 1,4-дигидро-1- (2-диметиламиноэтил)(5-нитро-2-фурил) - винил - 4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты с т. пл. 280°С.

Пайдено, % С 51,22; Н 4,33; N 12,21.

CioHisNiOe НС1 0,5Н2О

Вычислено, С 51,42; FI 4,54; N 12,62.

Пример 4. К 40 мл уксусного ангидрида добавляют 2,32 г этил-4-окси-7-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата и 1,55 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают при 130-140°С в течение 2 час. После нагревания в течение 30 мин исходные веш,ества растворяются, а еще через 1 час продукт начинает выпадать. По окончании реакции осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат и получают 1,1 г (30%) желтого порошка этил-4-окси-7 2-(5-нитро-2-фурил)-винил - 1,8-нафтиридин3-карбоксилата с т. пл. 280°С.

Затем полученный этил-4-окси-7- 2-(5-нитро-2-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридии-3-карбоксилат гидролизуют, как в примере 1. и получают 4-окси-7- 2- (5-нитро-2-фурил-) винил) 1,8 - нафтиридин-3-карбоновую кислоту.

Затем в 30 мл диметилформамида суспендируют 1,63 г полученного продукта и добавляют 1,4 г безводного углекислого калия и 1 г монохлоруксусной кислоты, смесь нагревают при 80°С в течение 10 час. Реакционную смесь концентрируют ири пониженном давлении, отфильтровывают выделившиеся кристаллы, промывают их водой и перекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получено 1 г (51,8я/о) 1-карб оксиметил-1,4-дигидро-7- 2-(5-нитро-2-фурил)-впнпл - 4-оксо - 1,8нафтиридин-З-карбоновой кислоты с т. ил. 280°С.

Найдено, % С 53,01; П 3,0; N 10,89.

СпНпЫзОз

Вычислено, 9/0 С 53,0; Н 2,86; N 10,92.

Пример 5. К 20 мл уксусной кислоты добавляют 2,32 г этил-4-окси-7-метил-1,8-нафтпридин-3-карбоксилата и 1,55 г 5-нитрофурфурола, смесь нагревают при 100-110°С в течение 2 час. Через 30 мин все исходные веш,ества растворяются, а еш,е через 1 час продукт

начинает отделяться. По окончании реакции осадок отфильтровывают, промывают водой, и получают 2,6 г (73,2%) желтого порошка этил-4-окси-7- 2-(5-нитро-2-фурил)-випил - 1,8-нафтиридин-З-карбоксилата с т. пл. 280°С.

Затем полученный этил-4-окси-7- 2-(5-нитрофурил)-винил - 1.8-нафтпрпд11н-3-карбоксилат гидролизуют, как в примере 1, и получают

4-окси-7- 2-(5-пптро-2-фурил)-винил - 1,8-нафтиридии-3-карбоновую кислоту.

Затем в 30 мл диметилформамида суспендируют 1,63 г полученного продукта. Добавляют 0,7 г безводного углекислого калия и

:2,5 г аллплбромида, смесь нагревают ири 80°С в течение 6 час. Реакционную смесь конценттрируют при понил енном давленпп, выпавшие .кристаллы отфильтровывают, промывают водой, перекрпсталлизовывают из уксусной кислоты и получают 1,1 г (56,9а/о) желтых игл 1-аллил-1,4 - дигидро-7- 2-(5 - нитро-5-фурил)вини,т -4-оксо - 1,8-нафтиридин-З - карбоповой кислоты, разлагаюш,ейся при 277-278°С.

Пайдено, % С 58,48; П 3,37; N 11,8.

CisnisNsOe Вычислено, л/о: С 58,86; П 3,57; 11,44.

Пример 6. Смесь 2,32 г этил-4-оксп-7-метил - 1,8-нафтиридпн-З-карбоксилата, 3,1 г 5-нитрофурфурола и 0,4 г хлористого цинка нагревают на бане при 150-160°С в течение 1 час. После охлаждения добавляют 40 мл 1 1етанола и нагревают. Выпавшие кристаллы

отделяют фильтроваиием, промывают сначала метанолом, потом эфпром, сушат и получают 2,9 г темпо-корпчневого порошка. Порошок промывают теплой уксусной кислотой и иерекристаллизовывают из диметилсульфоксида. Получают 2 г (56,3%) желтовато-коричневого порошка этил-4-оксп-7- 2-(5-нитро2-фурил) - винил -1,8 - пафтиридии-3 - карбоксилата с т. пл. 280°С.

Затем полученный этил-4-окси-7- 2-(5-питро2-фурил) - впнпл - 1,8 - нафтирпдин-3-карбоксилат гндролизуют, как и в примере 1, с получением 4-окси-7- 2-(5-нптро-2-фурпл)-винил 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. В 30 мл диметилформамида суспендируют

1,63 г полученного продукта, затем добавляют 1.0 г безводиого углекислого калия и 1,7 г бензилбромида, смесь нагревают при 80°С в течение 6 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и отделяют фильтрованием выпавшие кристаллы, промывают водой и перекристаллпзовывают из диметилформамида. Получают 1,35 г (66,) желтых игл 1-бензил-1,4-дигпдро-7- 2-(5-нитро2-фурил) - винил -4-оксо - 1,8 - нафтириднн - 3карбоновой кислоты, разлагающейся при 280°С. Найдено, % С 62,85; П 3,69; N 10,28.

С-22П,5МзОб

Пример 7. К 10 мл уксусной кислоты добавляют 1,16 г этил-4-окси-7-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата и 1,34 г 5-нитрофурфуролдиацетата. Добавляют четыре капли концентрированной соляной кислоты, смесь нагревают ири 120°С при перемешивании в течение 3 час. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в теплом состоянии, промывают метанолом, затем эфиром, сушат и получают 0,625 г (35%) желтовато-коричневого порошка этил-4-окси-7- 2- (5-;нитро-2-фурил) -винил - 1,8-нафтиридин-З-карбокснлата с т. нл. 280°С.

Затем полученный этил-4-окси-7- 2-(5-нитро2-фурил)-виннл - 1,8-нафтиридин-З-карбоксилат гидролнзуют, как в примере 1, и получают 4-окси-7- 2-(5-нитро - 2 - фурил) - винил - 1,8нафтиридин-3-карбоновую кислоту.

В 500 мл диметилформамида суспендируют 16,4 3 нолученного продукта, добавляют 6,9 г безводного углекислого калия и 17,2 г гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхорида, смесь нагревают при 80°С при перемешивании в течение 10 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении добавляют 60 мл соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, потом ацетоном, перекристаллизовывают из диметилоульфоксида. Получают 20,5 г (89%) желтых тонких игл гидрохлорида 1-(2-диэтнламиноэтил)-1,4-дигидро-7- 2-(5 - нитро - 2 - фурил)-винил -4оксо-1,8-нафтиридин - 3 - карбоновой кислоты, разлагаюшегося при 270°С (окрашивается в коричневый цвет).

Найдено, %: С 53,25; Н 4,90; N 11,78.

CjiHaaNiOe-nCl 0,5 НзО

Вычислено, 9/о: С 53.45; Н 5,13: N 11,87.

Затем иолучают 1,55 г (69,5%) желтого кристаллического порошка 1,4-дигидро-7- 2-(5нитро-2-фурнл-)-вииил -4-оксо-1-фенацил - 1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т. пл. 280°С.

Найдено, %: С 61,63; Н 3,69; N 9,64.

C2sHi5N307

Вычислено, %: С 62.02; Н 3,39; N 9,44.

Пример 8. Как в примере 1, получают этил-4-окси-7- 2-(5-нитро-2-фурил)-виинл - 1,8нафтиридин-3-карбоксилат. 0,71 г этого эфира суспендируют в 10 мл диметилформамида, туда добавляют 0,97 г безвоздного углекислого калия и 0,94 г этилиодида, смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 4 час. По окончании реакции смесь выливают в 50 мл воды, выпавшее вешество центрифугируют и получают темио-коричневый порошок. Этот порошок растворяют в хлороформе, хроматографируют на глиноземе (20 г) и элюируют из диметилформамида. Элюат уиаривают досуха и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 0,19 г (24Vo) желтых пластинок этил-2-этил-1,4-дигидро-7-2(5 - нитро - 2 - фурил) - винил - 4 - оксо - 1,8нафтиридин - 3 - карбрксилата, разлагаюШбгося при 268-269°С. 2,0 г этого эфира добавляют к 10 мл концентрированной соляной кислоты и смесь нагревают при 100-105°С в течение 10 час. После охлаждения добавляют воду, выпавший темный порошок отфильтровывают и сушат. Порошок экстрагируют большим количеством хлороформа, экстракт пропускают через колоику (12X2 см) с Силикагелем и элюируют хлороформом. Элюат упаривают досуха и иерекристаллизовывают из уксусной кислоты. Получают 1,1 г (59,3%) желтых игл 1-этил1,4-дигидро-7- 2-(5-нитро-2-фурил) -винил - 4оксо - 1,8 - нафтиридин-3-карбоновой кислоты, разлагаюш;ейся при 278-279°С.

Пример 9. Как в примере 1, получают этпл-4-окси-7- 2-(5-нитро - 2 - фурил) - винил 1,8 - нафтиридин-3-карбоксилат. 12,4 г этого эфира суспендируют в 186 мл диметилформамида, добавляют 12,1 г безводного углекислого калия и 11,9 г н-пропилиодида, смесь нагревают при 80-85°С в течение 1,5 час. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, растворяют в хлороформе и фильтруют. Фильтрат упаривают под вакуумом досуха, остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и метанола. Получают 8,3 г (70о/о) желтых игл этил-1,4-дигидро-7-.2-(5нитро-2-фурил) -винил - 4 - оксо-1-н-пропил1,8-нафтиридин-З-карбоксилата, разлагаюшегося при 257-258°С.

Найдено, %: С 60,31; Н 5,03; N 10,87.

С2оН19МзОб

Вычислено, о/о: С 60,45; Н 4,82; N 10,57.

К смеси 4 мл концентрированной соляной кислоты и 38 мл 90%)-ной уксусной кислоты добавляют 4,0 г полученного этил-1,4-дигидро7- 2-(5-нитро-2-фурил)-винил - 4 - оксо - 1 - нпропил - 1,8 - нафтиридин - 3 - карбоксилата, смесь нагревают при ПО-120°С в течение 1 час. Выпавшие после охлаждения кристаллы отфильтровывают, иерекристаллизовывают из уксусной кислоты и получают 2,63 г (70,9%) желтых игл 1,4-дигидро-7- 2-(5-нитро2-фурил)-винил - 4 - оксо-1-н-пропил-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, разлагающейся ири 277-278°С.

Пример 10. Как в примере 1, получают этил-4-окси-7- 2 - (5 - нитро-2-фурил) - винил 1,8 - нафтиридин-3-карбоксилат. 12,4 г этого эфира суспендируют в 186 мл диметилформамида, добавляют 12,1 г безводного углекислого калия и 6,6 мл изопропилбромида, смесь нагревают в течение 1 час ири 80-85°С. После охлаждения добавляют равный объем воды, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Кристаллы растворяют в хлороформе, раствор пропускают через колонку с глиноземом, элюируют хлороформом, элюат упаривают досуха под вакуумом и перекристаллизовывают из смеси метанола и хлороформа. Получают 6 3 (48%) желтых игл этил-1,4-дигидро-7- 2-(5-нитро-2-фурил)-винил - 4 - оксо- Ь

изопропил-1,8-нафтиридин - 3 - карбоксилата, разлагающегося при 235-237°С.

Предмет изобретения

Способ получения 1-замещенных 1,4-дигидро-7- 2-(5-нитро-2-фурил)-винил - 4 - оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновых кислот формулы

где iR - алкильный радикал, действуют 5нитрофурфуролом или его производными общей формулы где RI-алкильный, алкенильный или кетоалкильный радикалы, аралкильный радикал, в котором ароматическое кольцо может быть замещено нитрогруппой, карбоксиалкильный или аминоалкильный радикал, который может быть замещен одним или двумя алкильными радикалами, отличающийся тем, что на алКИЛ-4-ОКСИ-7-метил - 1,8 - нафтиридин-3-карбоксилат формулы /V -COOR нг I Ч I где Y - альдегидный радикал или функциональные радикалы. в присутствии конденсирующих агентов, например уксусной кислоты, уксусного ангидрида или их смеси, муравьиной кислоты, хлористого цинка при температуре 100-160°С, образовавщийся алкил-4-оксо-7- 2 (5-нитро2-фурил)-винил - 1,8 - нафтиридин-3-карбоксилатлибо подвергают гидролизу при температуре 100-130°С в смеси воды, уксусной и соляной кислот, с последующей обработкой полученной при этом 4-окси-7- 2-(5-нитро-2-фурил)винил - 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, соединением общей формулы , где X-атом галоида, Ri имеет выщеуказанные значения, при температуре 80-100°С в среде диметилформамида в присутствии углекислого калия, либо сначала обрабатывают галоидом R2X, где или-алкоксикарбонильный радикал, и затем подвергают гидролизу полученный при этом алкил-1-замещенный 1,4-дигидро-7- 2-(5-нитро-2-фурил) - винил -4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат.