Данное изобретение относится к способу, при котором, используя известную реакцию восстановления пиридинового кольца водородом в присутствии платиновых катализаторов, получают новые соединения, обладающий физиологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагаемый способ получения производных пиперидина общей формулы
RrO-CH-/N « V
где RI - арил; Ra - водород, алкил, арил, заключается в том, что производные пиридина общей формулы
где HI и Нг имеют вышеуказанные значения, Нз - водород, бензил вoccтjaнaвливaют водородом в присутствии окиси платины в качестве катализатора в спиртовой или водноспиртовой среде, если Rs - - водород, или
восстанавливают боргидридом натрия в спиртовой среде, с последующим восстаиовлсиием полученного при этом хлоргидрата Л -бензйлтетрагидропиридинового производного водородом в присутствии платины в качестве катализатора, если Rs - бензал,.с последующим выделением целевого продук.а известным способом. Пример I. Раствор 1,0 г гидрохлорида
3-фенокснметилпиридина в 50 мл этанола взбалтывают с Q, г окиси пластины в атмо сфере водорода при окружающей температу ре и атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Полученную смесь
фильтруют, фильтрат выпаривают досуха.
Остаток кристаллизуют из смеси метанола и
этилацетата и получают гидрохлорид 3-феноксиметилпиперидина с т. пл. 184,5-186,5°С.
Исходный гидрохлорид 3-феиоксиметилпиридин получают следующим образом.
4,7 г фенола добавляют к перемешиваемому раствору 1,15 г металлического натрия в 25 мл этанола, затем добавляют раствор 4,1 е гидрохлорида 3-х.порметилпиридина в
20 мл этанола. Полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают досуха. Остаток разделяют между водой в хлороформом, хлороформенны слои отделяют,дважды нро.чыкуЮт 10%-иы,м водным раствором ед1юго натрии и одни раз водой, сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате, в нею добаилиют эфирный раствор хлористого ьод)рода до окончания выпадения твердого осадка. После этого смесь фильтруют, и полученный 1вердый осадок кристаллизуют из с.мсси метанола и эфира. Получают гидрохлорид З-феноксиметилпиридина с т. пл. П5- 11ТС. Пример 2. Опыт ведут,как в примере I, но вместо незамещенного фенола применяют соответственно замещенный фенол или нафтол. Получают следующие 3-арил6ксиметилнииеридниоБые производные: Лрилок ;и группаТ. пл. . гидрохлорнда, °С о-этоксифеиокси129-130 Л1-ТОЛИЛОКСИ159-161 лг-метоксифеиокси190-192 иафтил-i-OKCH 240-242 о-фенилфеиокси . . 186-188 Промежуточные 3-арилоксиметилпиридиноиые про)1.зводиые применяют без очнсгкя. Гидрохлорид 3-(е-этоксифеноксиметил)-пиридина имеет т. пл. 152-155°С. Пример 3. OnbiT из иервой части примера / ноБторяют, но вместо гидрохлорида 3-феноксиметилииридна берут соответственно .ггени-нный Г1дрохлорид З-феноксимегилии ри/и1и. 1 олучают следуюние 3-арилокси метил ни неридиновые производные: Арилокси.-груниаТ. пл., С о-толнлокси158-160 о-этилфенокси149-153 о-оксиметилфеиокси105-108 -мндаиилокси199-201 .3-бсизодиоксолил-5-оксн 208-209 /г-ф.ч1нлфеноксн 244-2-16 Исходный гндрохлорид 3-(о-толилокснмеп л)-нирндина нолучают следующим -обра.Ю.м. К 1)среме,.мому раствору 4,3 г а-кре.чола- в 25 мл сухого димстилформамида добавляют 3,8 г 50%-ной диснерсии п дрнда натрия Б масле при температуре . Слгесъ нагревают до окружающей темперчтуры и добавляют раствор 6,6 г гидрохлорнда 3-хлорметил ниридина в сухого диметилформамида, температуру повышают до 55°С. Затем смесь нагревают в течение 1 час до i К)°С и в течение, следующего часа - до 140°С. 1исле этого ее охлал дают и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток экстрагируют уфиром. Эфирный экстракт последовательно промывают водой, 2N водным раствором едкого натра и водой, сущат над сульфатом магиня, подкисляют избытком эфирного раствора хлористого водорода. С.месь фильтруют, осадок кристаллизуют из изопропилового спирта. 29 . Получают гилрохлорид З-(о-толилокснметил)пиридина с т. ил. 168-169°С. Другие исходные З-арилокснметилпиридпновые производные получают либо по вышеоиисанному способу, либо как описано во второй части примера J. Это следующие З-арилоксиметнлпирнднновые производные: Лрилоксн группа Соль или Т. пл. С основание о-этилфеяоксигидрохлорид 120 и моногидрат 130-134 4-ннданилоксигидрохлорид 192-194 1,3-бензодиокси-5оксигидрохлорид«-фенилфеноксиоснование 116 Пример 4. Раствор 3 г 3-{о-бензнлоксифеноксиметнл)-пиридина (полученного как FO второй части примера i) в смеси 40 /гл метилированного спирта, 10 мл воды и 5 коицеитрированяой соляной кислоты взба.чтьгвают с водородом в присутствззи 0,5 г OKJJCH платины при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращения поглоще1П Я водорода. Смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают при пониженном дзвлеиик досуха. Остаток кристаллнзу от из метанола и получают гидрохлорид 3-(2-оксифеноксиметнл)шшеридина с т. пл. 20-1-205С. Во время реакции беизнлоксильный радикал преврашается в оксираднкал. Пример 5. Раствор J,7 г гндрохлорида 3-(п - ацетамндофеноксигаетил) - пиридина (т, пл. 230--232 С), полученного как во второй части примера I, в смеси 83,3 мл этанола и 16,7 мл воды взбалтывают с 0,5 г окиси платины в атмосфере водорода при комнатной тедигературе и атлюсферно давлении до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют, и ф}5льтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в воде, раствор подщелачивают водным раствором едкого натрия, выпйБИП и осадок отделяют фильтрованием и кристаллизуют из этилацетата. Получают 3-(«-аиетамидофеноксиметнл) -пиперидин с т. пл. 162-164 С: Пример 6. .Раствор 29,8 s полугидрата гидрохлорида (±)-3-(а)-феноксибензнлпиридина в смеси 400 мл этанола и 4,6 мл водной i I N соляной кислоты взбалтывают с 2,0 г окиси платины в атмосфере водорода при комнатной температуре я атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха, остаток растворяют в воде. Полученный раствор подщелачивают водным раствором едкого натрия и экстрагируют этмлацегагом. Этилацетатный экстракт взбалтывают с разбавленной соляной кислотой, водную фазу отделяют, подщелачивают и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Оставшееся масло разгоняют и отбирают фракцию с т, кип. 150- 63°С/0,01 мм рт. ст. Масло обрабЗпчВают петролейным эфиром, выпавший
петролеЙЕ1ого эфира {т. кип. 60-80°С). Получают (±)-3-а-феноксибензилпиперидин в виде смеси двух рацематов с т. пл. 106-11б°С.
Исходный полугидрат гидрохлорида (±)-3-а - феноксибензилпиридяна получают следующим образом.
Раствор 200 г 3-бензоилпиридина в 1200 мл этанола перемешивают при 5-10°С и порциями в течение 30 лшн в него добавляют 15,3 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают при 10°С в течение час а зате.м при комнатной температуре 22 час. Осторожно при к ней добавляют 200 мл ледяной уксусной кислоты, и смесь выпаривают при пониженном давлении до небольшого.объема. В- полученную смесь добавляют 750 мл воды и 750 МА хлороформа, н ее обрабатывают при 10°С 400/о-ным водным раствором едкого калия до достижения рН смеси 12. Хлороформейнуюфазу от смеси отделяют, сушат безводным карбонато.м калия н выпаривают досуха, остаток кристаллизуют из эфира. Получают (±)-3-а-оксибепзилпиридин с т. пл. 64- , т. пл. соответствующего гидрохлЬрида .
Смесь из 124 г тионилхлорида и 450 .ил хлорофор.ма по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 161 г (±)-3-а-оксибензилпиридина в 1750 мл сухого хлорофор.ма при 0°С. После этого смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 5 час и выпаривают до половины объема при пониженном давлении. В смесь добавляют эфир до окоича 1ия выпадения осадка, а затем ее фильтруют. Осадок, кристаллизующийся из смеси этилацетрта и петролейного эфира, предсг;)вляет собой гидрохлорид {±)-3-ос-хлорбензилпиридииа с т. пл 145-146°С.
Раствор 56,4 г фенола в 300 мл сухого диметилформамида по каплям добавляют к хорошо пepe ieшивaeмoй смеси из 500 мл диметилформамида и 28,8 г 50в/гной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, охлажденном до 0°С. Полученную смесь перемешивают при 0С в течение 30 мин и по каплям добавляют суспензию 72 г гндрохлорида (±)-3-а-хлорбеизилпиридина в 300 МА диметнлформамида. Смесь перемешивают и нагревают с обратной перегонкой в течение 18 час. Зйтем смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают досуха при полиженном давлении. Остаток смешивают с 400 кл воды и добавляют 30 жл 11 N соляной кислоты. Жидкую двухфазную смесь взбалтывают три раза с эфиром, эфирные вытяжки отбрасывают. После третьей экстракции из водной фазы выпадает осадок. Его отфильтровЬшают и кристаллизуют из ацетона. Получают полу гидрат гидрохлорида (±)-3-афеноксибензилпиридина с т. пл. 98-105°С.
Пример 7. Перемешиваемый раствор 49 г (±)- -бензил-3-а-феноксиэтилпиридииий хлорида в 500 мл метанола охлаждают до -10 - -5°С и порциями, обрабатывают 15,2 г боргидрида натрия. Смесь выдерживают в течение 1 час при 0°С и 18 час при ком-иатной температуре, затем ее выпаривают досуха нри .поаиженно.м давлении. Остаток o6i.рабатывают 100 мл смеси льда и водыг смесь
экстрагируют эфиро.м. Экстракт сушат безводным карбонатом калия и выпаривают досуха, остаточное масло перегоняют. Ни.кокипящие фракции отбрасывают, а о .бирают фракцию, которая кипит при 126-158°С/0,07-
0,09 м.м рт. ст.
Раствор 11,8 г отобранной фракции в смеси 120 мл этанола и 5 мл водной UN соляной кислоты взбалтывают с 6 г 5%-ного па.яладня на угле в атмосфере водорода при комнатной температуре до прекращения поглои.1ения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, остаток смешивают с водой и подкисляют водной UN соляной кислотой, а затем промывают эфиром. Водную фазу подщелачивают при 50%-ны.м раствором едкого кали в воде и полученную э.мульсию экстрагируют хлорО формом. Хлороформепиый экстракт суш:;№ безводным карбонатом калия, Bbina| HBai 3iT
досуха, маслянистый остаток разгонявот к® колонке Вигрекс. Первые фракции содержат З- тилпипоридин с т. кип. 39-42°С/20 , которые отбрасывают. Получают (db)-3-csфсиоксизтилпиперидш с т. КИП. 82-АУС1
0,003 мм рт. ст., представляющий собой смесь двух рацематов.
Соответствующие ыоноксадаты имеют т. пл. 100-ЮЗ С, а соответствующий 3,5-дин1 тробензоат т. пл. .
Исходный (±)- -бензил-3-а-фекокс}1этилпкридинийхлорнд получают следующим образо.м.
Раствор 100 ; З-ацетнлпирндина в 600 .л этанола охлаждают до 10:С, к не.му добавлйют 12 г боргидрида натрия порциями в тече ше 1 час. Смесь выдерживают в течение 1 час при и 20 час при комкатьой температуре, затем ее о.хлажлают до . По каплям в смесь добавляют 25 мл леляной уксусной кислоты, разбавляют ее 200 МА воды и выпаривают до небольшого o6te.Nsa при пониженном давлении. К остатку добавляют 200 мл воды н подщелачивают его 40о/п-ным раствором едкого калия в воле при 15°С до
рН 12. Полученную эмульсию экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насьицениым раствором поварен11ой соли, сушат безводным карбонатом калия и выпаривают досуха. Остаточное масло перегоняют и получают (±)-3-а-оксиэтилпиридин с т. кип. 100,5-102 C/i -1,4 мм рт. ст.
Раствор 93 г тионилхлорида в 500 мл сухого эфира Ffo каплям добавляют в течение 3,5 час к перемешиваемому раствору 87,3 г
(±:).ксиэтил1ПИрндина н 500 .мл сухого эфира, охлажденному до 0°С. Смесь выдерживают в течение 2 час при и 18 час при комнатной температуре. Затем ее в течение 20 мин нагревают с обратной перегонкой. док растворяют 400 лл смеси льда и воды. промывают Эфиром, охлажденным до О-SC, и обрабатывают порциями твердым карбонатом калия до рН раствора 10-11. Полученную эмульсию экстрагируют хлоро: формом, экстракт сушат карбоиатом калия н иыпаривают досуха при. пониженном давлении ниже ЗОХ. Оставшееся масло перегоняют и получают (±)-3-а-хлорэтилпиридин с т. кип. 46-48/0.4 лш рт, ст. Это вещество неСтойко при комнатной температуре, однако его можно держать в холодильнике при -20°С. Перемешиваемую Смесь 50Q мл сухого диметилформамида и 46,4 г 50%-иой дисперсии гидрида натрия в минеральном масле держат а атмосфере азота при и по каплям добавляют раствор 91,1 г фенола в 500 мл сухого диметилформамида. Затем смесь перемешивают при 60°С в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. В нее добавляют раствор 137,0 г (,±:)-3-а-хлррэтилпиридина в 500 мл сухого диметилформамнда. Смесь нагревают с обратным .холодильником в течение 18 час., охлаждают и фильтруют. ОсаДок промывают бензолом, соединенный фнльtpaт и промывки обрабатывают при тем.пературе ниже 300 мл водной 5-6N соляной кислотой. Добавляют уголь, смесь филь1оуют, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Смесь оставшегося масла и 600 мл воды промывают эфиром и подщелачивают 40 /о-нь1м. раствором едкого калия рй температуреТниже 15°С. Полученную эмульсию экстрагируют хлороформом,-эк стракт сушат карбЬнатбм калия и выпаривают досуха. Оставшееся масло перегоняют и после прохождения низ кокипящей фракцииЬтбира ):3-а-феноксиэтилпиридин-с т. кип. 10610ГС/0003 «лгрт.сг. Соответствующий димор tr;з 4 118 - „ У-э-У --..и 11/-JJO S., Раствор 19,9 г (±)-3-а-феноксиэтилпиридина и 12,6 г бензил хлорида в 40 лл ацетонитрила перемешивают.при комнатной темпеpatype в течение 18 час, нагревают с обрат-иым холодильником. в течение I час, охлаж-, дают и выливают при помешивании в 400 мл эфира. Эфирный раствор декантируют с осадившегося масла, масло промывают эфиром декантацией и отгоняют растворитель при понижениом давлении. Оставшееся масло затвердевает и кристаллизуется из смеси н-пропанола и эфира. Получают {±)-1-бензил-3-афейоксиэтнлпиридинийхлоридс т. пл. 149- Предмет изобретения Способ получения производных пипериднна общей формулы RrO-CH где RI - арил; Ra - водород, алкнл, арил. отличающийся тем, что производные пиридина общей формулы: где RJ и RS имеют вышеуказанные значения, Яз - водород, бензил, подвергают реакции восстановления водородом в присутствии ка-i тализатора окиси платины в спиртовой или, водно-спиртовой среде, если Rs - водород., « восстанавливают боргидридом иатрия среде с последующим восстановле-, «« полученного при этом хлоргидрата. честве катализатора, если Rs - бензил, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
