БИБЛИОТЕКА I Советский патент 1971 года по МПК C07F9/38 

СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ ЦИС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к области разделения энантиомеров онтически активных соединений, в частности цис-1,2-эпоксинронилфоефоновой кислоты и ее еолей, синтезируемых различными снособами, например эпоксидироваиием цис-1,2-ироиенилфосфоновой кислоты и ее солей, которые обладают антибактернальной активностью и могут быть иснользованы в качестве антисептиков, консервантов и лечебных средств.

При синтезе цис-1,2-эиоксипропилфосфоновой кислоты образуется рацемическая смесь ее энантиомеров.

Однако антибактериальной активностью обладает только ее левовращающнй (-)-энаитиомер.

С целью увеличения антибактериальной активностицис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей, предложено выделять левовращающий (-)-эиантиомер из рацемической смеси эиантиомеров путем обработки емееи энантиомеров цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее аминной соли металлической солью одного из эиантиомеров или смеси энантиомеров оитичееки-активной органической кнслоты, проводимой в среде полярного растворителя, в котором металлическая Соль одного из энантиомеров цис-1,2-эпоксипропилфосфоповой кислоты растворяется плохо и выпадает в осадок, например, н водо, спирте, диметилсульфоксиде и др., предпочтительно при температуре 20-80° С. Осадок, обогащеппый одним из энантномеров, отделяют от маточного раствора, oooranj.eiiiioio другим энаитпомером.

Фракцию, содер/кап;ую металлическую соль цис-1,2-эпоксппропилфосфоновой кислоты, обогандеииую (- )-энаит1:омеро.1, выделяют; другую фракцию, с преобладаюииш содержанием ( +)-энаитномера, можно превратпт11 прп обработке тиоцпапатом калпя в водном метаполе в цис-1,2-иропенилфосфоиовую кпслоту, используемую в качестве исходного материала при лолучепии рацемической смесп эпа1ГГ:1омеров цпс-1,2-эпоксппропплфосфопо15О1 1 кислоты.

Пример 1. Раствор 4,9 с (0,02 моль) рацемического цпс-1,2-эиокси11рО 111л4к)сфопата моиобензпламмонпя в 50 мл воды доводят до рП 9,0, добавляя 5%-ный водпы| 1 раствор ед кого натра, затем нагревают до 80С и прибавляют при :перемеп1П1 аипи расгвор 1,3 - (0,01 моль) моногпдрата ( ; )-глюк()па га кальцня в 125 м.л воды, преднарптелыю iiaгретый до 80° С. Реакционную смесь выдерживают 5 мин при 80°С, непрерывно поремешивая, затем отфильтровывают выпавший осадок, иромывают 45 мл горячей воды, сушат при 50° С в вакууме и получают моногидрат цис-1,2 - эпоксипропилфосфоната кальция, удельное вращение Ы405ш к 9° (- 5%, 0,4 М. водный раствор этилепдиаминтетрауксусной кислоты при рН 8,8).

Пример 2. К нагретому до 80°С раствору 4,9 г (0,02 моль рацемического (цис-1,2эпоксииропил) -фосфоната монобеизиламмокия в 50 мл воды с рН 9, достигнутым добавлением 5%-иого водного раствора едкого натра, прибавляют нагретый до 80° С раствор 3,1 г (0,01 моль) нентагидрата (-)-лактата кальция в 90 мл воды при непрерывном перемешивании. Затем реакционную смесь выдерживают 5-10 мин щ 80° С и иеремешнва.нии, выпавший осадок отфильтровывают, нромывают 50 мл горячей воды, сушат до постоянного веса в вакууме при 50°С, получают моногидрат цис-1,2-эпоксипропилфосфоната кальция, .. +0.9° (, 0,4 М раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты в воде при рН 8,8).

Пример 3. Объединенные фильтрат и маточный раствор, оставшиеся после отделения осадка, представляюш,его собой обогаш,е|Нпый (-f) -энантиомером цис-1,2-эпоксипропилфосфопат кальция подвергают дальнейшей обработке. Для этого рН раствора доводят до 9,0 прибавлением 6 N водного раствора едкого яатра, затем ирибавляют 1,76 г (0,01 моль ацетата кальция, перемешивают 30 мин при 25°С. После фильтрации, промывки осадка 45 мл воды и сушки в вакууме при 50° С получают моногидрат частично обогащенного (-)энантиомером цис-1,2-эпоксипропилфосфопата кальция.

Пример 4. Смесь 4,9 г (0,02 моль) рацемического (цис-1,2-эпоксипроцил) -фосфоната монобензиламмония и раствора 4,72 г (0,01 моль) моногидрата ( + )-глюконата меди в 15 мл воды перемешивают 15 мин при комнатной температуре, доводят рН до 9,0, прибавляя 10%-ный водный раствор едкого еатрл, и снова перемешивают 15 мин, но уже при 80° С. Горячую реакционную смесь фильтруют, голубоватый кристаллический осадок промывают 15 мл горячего метапола, сушат при 50° С в вакууме, получают моногидрат (-)цис-1,2-эпоксцпропилфосфоната меди, , -2,5° (, 0,4М этилендиамиитетрауксусная кислота при рН 8,8).

Пример 5. Раствор 9,8 г (0,1 моль) цис1,2-эпоксилропил-фосфопата мопобеизиламмочия в 100 мл холодной воды пропускают через стеклянную колонку (внутренний диаметр 5 см) с рубашкой, заполненную 800 мл эпоксиполиаминной ионообменной смолы 100- 300 меш, содержащей медную соль (-) -фенилаланина. Затем колонку иромывают со скоростью 20 мл/мин 3 л воды. Первые 1,5 л элюента, вытекающего из колонки, собирают отдельно, заморал ;ивают и лиофилизуют в вакууме при остаточном давлении 2, мм рт. ст., получая в остатке светлоголубой порошок моногидрата цис-1,2-эпоксипропилфосфоната меди, частично обогашенного ( + )-энантиомером. После аналогичной обработки иоследуюших 1,5 л элюента получают в остатке после лиофилизации моногидрат цис1,2-Э1Поксипропилфосфоната меди, частично обогащенного (-) -энантиомером.

Калсдую из фракций, обогащенных соответственно ( + )- и (-)-энантпомером, растворяют в 10 мл воды, пропускают раствор через колонку и элюируют 3 л воды. Лиофилизация первых 1,5 л элюента позволяет получить моногидрат ( +)-цис-1,2-эпоксипропилфосфоната

меди с высокой степенью оптической чистоты.

Диалогично при повторной обработке (-)цис-1,2-эпоксипропилфосфоната меди, лишь

частично обогащенного (-)-изомером при

-первой обработке, получают моногидрат (-)цис-1,2-эпокснпропилфосфоната меди с высокой степенью оптической чистоты.

Пример 6. К раствору 4,9 г (0,02 моль) рацемического (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфо1иата монобензиламмония в 50 мл 90%-ного .метилового спирта прибавляют 2,56 г (0,01 моль) тонко измельченного порошка тригидрата ( + )-лактата магния,- перемешивают 3 час при 25° С, затем осадок отфильтровывают, промывают 10 мл метанола и сушат в вакууме.

Полученный нродукт состоит в основном из дигидрата (-)-изомера цис-1,2-эпокси.пропилфосфоната магния.

К маточному раствору, объединенному с промывными водами, прибавляют 0,4 г (0,1 моль) окиси магния, перемешивают 18шс при 25° С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл метанола и сушат до

постоянного веса в вакууме, получают дигидрат цис-1,2-эпоксипропилфосфоната магния, частично обогащенного ( + )-анантиомером.

Пример 7. 1 г (0,00408 моль) рацемического (цис-1,2-эпоксипронил-фосфоната) монобензиламмония растворяют в 10 мл воды, прибавляют раствор 0,94 г (0,00304 моль) иентагидрата рацемического лактата кальция в 13 мл воды и приливают 2,5 N водный раствор едкого натра, доводя рН раствора до 8,5. Полученный раствор иеремещивают 30 мин ири 25° С, выпавщий осадок отфильтровывают, промывают 5 мл воды и сушат в вакууме до постоянного веса, получают 0,55 г моногидрата цис-1,2-эпоксипропилфосфоната кальция,

обогащенного (-)-энантиомером, .1,,к 1,41° (, 0,4 М этилендиаминтетрауксусная кислота при рП 8,8).

Предмет изобретения

1. Способ разделения энантиомеров цис-1,25аминной соли обрабатывают металлической солью одного из энантиомеров или смеси энаитиомеров оптически-активной органической кислоты в среде растворителя, нанример воды, спирта, с последующим выделением в виде ме-5 6 таллической соли цис-1,2-эпокс 1пропилфосфоновой кислоты, обогащенной (-)-энантиомером. 2. Снособ ио п. I, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре 20-80°С.