СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА А Советский патент 1972 года по МПК C07C45/66 C07C49/707 C07C62/38 

Изобретение относится к способу получения новых аналогов простагландина А (ПГА), который может найти применение в фармацевтической промышленности. ПГА имеет следующее строение

ЛАА/V

V/

Н ОН

в формуле I, а также в формулах, приводимых далее, прерывистая линия связи с кольцом диклопентана указывает заместителей в а-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца.

Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в |3-кон;фигурац«и, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца.

ПГА является производным простановой кислоты, которая имеет следующее строение и нумерацию атомов:

СООН

7- (2|3-октил) - циклопент - 1а-ил - гептановая кислота.

Предлагают способ по.яучения простагландина А и его аналогов следующей формулы

(СН 2)jf OOR

10

CHOH-(CH2)o(-Y

где R - водород или алкил с 1-4 атомамп

углерода

Y - изобутил, трет-бутпл, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил или 4,4,4-трифторбутил;

указывает место присоединения группы к кольцу в а или (3-конфигурации n l-8; а 0-4,

путем дегидратации соединения обп1ей формулы

25

(СНе)а

где R, n, a, Y и - имеют указанные выше значения в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа. Целевой продукт выделяют известными приемами.

Полученные аналоги простагландина А обладают более ценными свойствами по сравнению с уже известным естественным простагландином.

Пример. Метиловый эфир 19-метилнростагландина А и 19-метилпростагландин AI.

Раствор метилового эфира 19-метилпростагландина DI (200 мг) в смеси 2 мл тетрагидрофурана и 2 моль 0,5 н. соляной кислоты перемешивают Б атмосфере азота при температуре 25°С в течение 5 дней. Затем реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрля и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия, упаривают и получают 159 мг масла. Это масло хроматографируют с помощью 25 мг силикагеля и элюируют 350 мл 20%-ного, 400 мл 30%-ного, 500 мл 40%-ного, 1000 мл 50%-ного и 500 мл 60%-кого эгилацетата в Скеллазольве Б, а затем 500 мл этилацетата, отбирая 25-миллилитровые фракции. Фракции от 17- до 22- концентрируют, объединяют и получают 45 мг метилового эфира 17-метилпростагландина AI.

Ультрафиолетовый анализ этанольного раствора дает максимум при 217 ммк, плечо при 204 ммк.

После нагревания с гидроокисью натрия в этаноле максимум ультрафиолетового спектра при 278 ммк, плечо при 235 ммк (метиловый эфир 19-метилпростагландина DI). Фракции от 28- до 35- концентрируют, объединяют и получают 25 мг 19-метилпростагландина AI; инфракрасный спектр поглощения при 3320, 1585 сл-1.

Предмет изобретения

Способ получения аналогов простагл А общей формулы

А-ГС

(он 2)jf COOR

1 CHOH-(CH2)cx-Y п

где R - водород или алкил с 1-4 атомами

углерода;

У - изобутил, грег-бутил-, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбут|ИЛ, 4,4,4-трифторбутил;п - 1-8 а 0-4

указывает место присоединения группы к кольцу а- или р-конфигурации, отличающийся тем, что соединение общей формулы

(СН2)п

С

НО

CHOH-(CH2)

где R, п, а, У и имеют вышеуказанные значения дегидратируют кислотой в среде органического растворителя в присутствии инертного газа с выделением целевого продукта известными пр.иемами.