Изобретение относится к способу получения нового эстратриола, который может быть использован в качестве лечебного препарата.
Предлагаемый способ, основанный на известном методе восстановления различных функциональных групп комплексными гидридами металлов, позволил получить не описанное ранее соединение. Способ получения эстратриола формулы
НО х:нз
заключается в том, что соединение формулы
Д1
КО
оксигруппа; Ri - кетогруппа; R2-атом водорода и сложноэфирная группа, находящиеся в а- или р-положении или Ri-атом водорода и свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, находящиеся в р-положении, а R2 кетогруппа, восстанавливают комплексными гидридами металлов, например боргидридом натрия, полученное диоксисоединение омыляют и целевой продукт выделяют
известными приемами.
Пример. Растворяют 2,4 г 3,17 р-диокси7а-метил-16-оксо-А13 -эстратриеиа в 80 мл тетрагидрофурана и прибавляют 4 мл воды и 320 г боргидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют льдом и водой, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют два раза хлороформом. Экстракт промывают два раза водой, высущивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток хроматографируют на 30-кратном количестве силикагеля, элюируют смесью толуола и сложного уксусного эфира (80:20) и после упаривания элюата и однократного повторного растворения полученных кристаллов из простого эфира - хлористого метилена - метанола получают чистый
3,16 р, 17 р-триокси-7а-метил-Д 5(-эстратриен 7а-метил-16-эпиэстриол, т. пл. 236-238°С, WD +75±1° (с 0,812 в этаноле).
Используемый в этом примере исходный материал можно получить следующим образом. Из раствора 30 г 7а-метилэстрона в 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл смеси 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты отгоняют 100 мл при нормальном давлении в течение приблизительно 1 час, затем прибавляют еще 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл смеси 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты и отгоняют еще раз 400 мл при нормальном давлении в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают до 5°С, прибавляют 42 мл пиридина и 300 мл простого эфира и встряхивают. После разбавления льдом и водой темную смесь экстрагируют два раза смесью простого эфира - хлористого метилена (4:1) и экстракт промывают водой, охлажденной льдом, разбавленной серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Полученную после высушивания над сульфатом натрия и упаривания в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, коричневую пену хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля и 3,17-диацетокси-7а-метнл-Д13(1°), 16-эстратетраен элюируют смесью толуола - сложного уксусного эфира (95:5). После однократного повторного растворения из простого эфира - простого петролейного эфира продукт плавится при 110-11 ГС, -f77± ±2° (с 0,639).
Растворяют 3,38 г полученного продукта в 70 мл хлористого метилена, прибавляют приблизительно при 18°С 2,30 г 88%-ной jK-хлорпербензойной кислоты и перемещивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром, промывают ее раствором йодида калия, раствором тиосульфата натрия, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Промывные растворы повторно экстрагируют простым эфиром, объединенные органические растворы высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Таким образом получают 3,17р-диацетокси-7аметил-16 а-17 а-оксидо-А (1-эстратриен, который после однократного повторного растворения в хлористом метилене-простом эфире- простом петролейном эфире плавится при 156-157°С, +51±2° (,635).
3,22 г этого соединения растворяют в 32 мл раствора уксусной кислоты - перхлорной кислоты, который получают из 49 мл 96%-ной уксусной кислоты и 1 мл 70%-ной перхлорной кислоты, и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют лед и воду, экстрагируют два раза простым эфиром - хлористым метиленом, органические экстракты промывают
два раза водой, высушивают их над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток в течение ночи ацетилируют 15 мл
пиридина и 15 мл ангидрида уксусной кислоты, затем выливают на лед и воду, оставляют стоять при комнатной температуре, экстрагируют два раза простым эфиром и органическую фазу промывают разбавленной серной
кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Экстракт высушивают над сульфонатом натрия и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Таким образом получают
3,16а-диацетокси-7а - метил-П-оксо-Д эстратриен, который после повторного растворения в простом эфире-простом петролейном эфире плавится при 138-139°С + 135+
±2° (,550).
К кипящей суспензии 5,0 г карбоната калия в 100 мл метанола прибавляют 4,0 г 3,16а-диацетокси - 7а-метил-17-оксо-Д1 ()-эстратриена в твердом состоянии и кипятят в течение 45 мин в атмосфере азота с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают на лед и воду, подкисляют 2 н. соляной кислотой, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Остаток на фильтре поглощают хлороформом и небольшим - количеством
метанола, раствор высушивают над сульфатом натрия в течение ночи и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток растворяют в хлористом метилене, раствор фильтруют через окись алюминия
(нейтральная, активность П) и фильтрат упаривают. Таким образом, получают некристаллический 3,17 р - диокси - 7 а - метил - 16 - оксоД1.з.5(10).эстратриен, -95±2° (с 0,508,
хлороформ-метанол 5:5).
Предмет изобретения
Способ получения эстратриола формулы
|Н
НО v ХНз
отличающийся тем, что соединение формулы 5 а- или р-положении или Ri - атом водорода и свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, находящиеся в -положении, а - кетогруппа, восстанавливают комплекс6ными гидридами металлов, например боргидридом натрия, с последующим омылением полученного диоксисоединения и выделением целевого продукта известными приемами.
