СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСТРАТРИОЛА Советский патент 1972 года по МПК C07J1/00 

Изобретение относится к способу получения нового стероидного соединения - 7а-метил3,16а, 17а-триокои-А (°-эстратриена, обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Применение широко известной реакции восстановительного размыкания 16,17-эцоксильного кольца дигидридом легкого металла приводит к получению нового эстратриола. В качестве дигидрида легкого металла, преимущественно, применяют алюмогидрид лнтня или бораны натрия; при этом, кроме желаемого 16а, 17а-, получают 16а, 17|3-дигидросоединение. Последнее можно отделить путем фракцнонной кристаллизации или хроматографии.

Предлагаемый способ получения эстратриола формулы:

где RO - свободная или этерифицированная

в простой ИЛИ сложный эфир оксигруппа, Acyl-остаток карбоновой кислоты, подвергают восстановлению дигидридом легкого металла, с выделением целевого продукта в свободном виде или, если RO - этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, то омылением известными приемами.

Прим eip. К суспензии 2,85 г литий алюмогидрида в 285 мл тетрагидрофурана прибавляют приблизительно при 10-15°С раствор

7,14 г 3,17 р-диацетокси-7а-метил-16а, 17а-энокси-А -эстратриена в 285 мл тетрагидрофурана и после споласкивания 140 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Приблизительно ют органический слой. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме водоструйного насоса. После поглощения образующейся при этом пыли на 50-крат1-юм количестве силикагеля и элюирования смесью, состоящей из толуола уксусного эфира (7:3), получают 7а-метил3,16а, 17а-триокси-А 5(°-эстратриен, который плавится после перекристаллизации из метиленхлорида - метанола - простого эфира при 214-215°С. Исходный продукт получают следующим образом. От раствора в 30 г 7а-метилэстрона, 300 мл изопропенилацетата и 18,2 мл раствора, состоящего ИЗ 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты, отгоняют при нормальном давлении приблизительно 100 мл. После добавления еще 300 мл изопропенилацетата и 19,2 мл раствора 40 мл изопропенилацетата и 1,3 мл концентрированной серной кислоты в течение еще 3 час при нормальном давлении отгоняют приблизительно 400 мл и после охлаждения до 5°С прибавляют раствор 42 мл пиридина в 300 мл простого эфира. После разбавления льдом и водой темную смесь 2 раза экстрагируют смесью простого эфира метиленхлорида (4:1), органические части промывают до нейтральности ледяной водой, разбавленной серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Затем сущат над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме водоструйного насоса. Образовавшуюся при этом коричневую пену хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля. Путем элюирования смесью толуола - уксусного эфира (95:5) получают 3,17-диацетокси-7а-метил-Д1 ( )-эстратетраен-сырец, который плавится после однократного повторного растворения из простого эфира (петролейиого эфира) при 110-11 ГС: 1 а |20 zr: + 77° ±2°(С 0,639). К раствору 3,38 г полученного 3,17-диацетокси-7а-мет1ИЛ-А ( ®-эстратетраена в 70 мл метиленхлориде приблизительно при 18°С прибавляют 2,3 г примерно 88%-ной п-хлорпёрбензойной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют простым эфиром, промывают раствором йодида калия, раствором тиосульфата натрия, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой до нейтральности, промывную воду экстрагируют простым эфиром и соединенные 0|рганические фазы сущат над сульфатом натрия. После упаривания и повторного растворения остатка из метиленхлорида (простого эфира) петролейного эфира получают 3,17р-диацетокси-7сс - метил-1ба, 17а - эпокси - ). эстратриен с температурой плавления 156- 157°С. 1а + 5Г±2°(,635). Предмет изобретения Способ получения эстратриола формулы: r N--г-он I .Л. U Ь. . тличающийся тем, что соединение формулы: де RO - свободная или эте1рифицированная простой или сложный эфир окоигруппа, cyl - остаток карбоновой кислоты, подверают восстановлению дигидридом легкого меалла, с выделением целевого продукта в своодном виде или, если RO - этерифици.рованая в простой или сложный эфир окоигруппа, о омылением известными приемами.