СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИАНИЛИДОВ р-АМИНОКИСЛОТ Советский патент 1971 года по МПК C07C237/04 

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут применяться в качестве физиологически активных веществ.

Предлагается сиособ получения оксианилидов р-аминокислот обиден формулы

R R

где R n, СПз; R- R, -CJ-b-СоПа, СеНз;

у - остаток иервичиого или вторичного алифатического, циклического или ароматического моноамина.

Способ заключается в том, что оксианилид |5-галоидзамеи1.еннои кислоты подвергают взаимодействию с первичным или вторичным алифатическим, циклическим или ароматически. моноамипом с последующим выделением целевого продукта известным приемом.

Алифатический моноамин - это амин, содержащий у азота насыщенные, ненасыщенные или циклоалкильные радикалы с 1 до 6 атомов углерода в радикале. Циклический моноамин- вторичный амин, у которого заместители у азота взанмно связаны в цикл, в том числе посредством гетероатомов О и S. Аромагический моноамин - анилин и его производные.

Взаимодействне производят в органическом растворителе или без такого (растворителем может служить избыток амина). Время взаимодейс1вия зависит от .характера исходных веществ и температуры среды. При температуре среды от 15 до 160°С реакция может прохол.ить от 240 до 3 час.

Обычно берут 1 или 2 моль амина на 1 моль оксианилида р-галоидзамещенной кислоты.

Целевые продукты в виде оснований или солей терапевтически приемлемых кислот выделяются из реакционной смеси известными сиособами.

; становлено, что в отличие от прочих анн.ui.ioB р-аминокислот оксиаиилиды имеют неожиданно высокую физиологическую активность, оригинальную но характеру и коренщлм

образом отличаюи 1,уюся от активности прочих анилидов.

Оксианилиды р-аминокислот являются анальгетиками и транквилизаторами, антиокспданта:-ли и антимутагенами. Они могут ирименяться и как усилители действия анальгетиков и гипнотиков.

Пример 1. 4 г (0,02 Д) /г-оксиаиилида рхлорпропионовой кислоты и 10 мл 25%-ного раствора метиламина в этано-те оставляют в

вают под вакуумом на водяной бане, добавляют раствор хлорнстого водорода в этаноле до , охлаждают до , добавляю 50 M;I сухого эфнра, осадок отделяют н кристаллизуют из этанола. Получают 3,2 г (71%) серебристых кристаллов хлоргидрата н-оксианялида р-метиламиноиронионово кис.тоты, т. нл. 218°С.

Найдено, %: С 52,01; i 6,70; N 12,30.

CioIIisClNsOg

Вычислсио, %; С 52,09; И 0,56; К 12,16.

Таким же образом получают:

1.Я-оксианилид р-диметиламинонронноновой кпслоты, хлоргидрат. Т. H;I. 184°С. Выход 75%.

Найдено, %; С 53,91; Н 7,12; X 11.35. CiiHiyCliNaOo

Вычислено, %: С 53,97; И 7,01; N 11,46.

2./7-оксианилид З-этиламинонронионовой кислоты, хлоргидрат. Т. нл. 216°С. Выход, 80%.

Найдено, % С 53,99; Н 7,20; N 11,55.

CiiHarClNaOa.

Вычислено, %; С 53,97; Н 7,01; N 11,46.

3./7-оксианилнд р-нрониламинонроняоново11 кис.юты, хлоргитрат. Т. пл. . Выход 64%.

Найдено, %: С 56,68; И 7,51: N 10,80.

CialligClXsO..

Вычислено, %: С 56,45; Н 7,49; л 10,96.

Нример 2. 4 г (0,02 М) /г-окснанилида рхлорпронионово КИСЛОТЫ И 4,3 г (0,04 М) Nметилциклогексиламииа кипятят в 25 мл сухого ацетона 4 час, охлаждают, отделяют кристаллы хлоргидрата N-метилциклогексилами)ia, раствор насыгцают сухим хлористым водородом, осадок отделяют и кристаллизуют из этанола, осаждая эфиром. После повторной кристаллизапии получают 4,37 г (70%) бесиветпых кристаллов хлоргидрата ,г-окси- 3-Хметил-Х-циклогексиламино) - иронионанилида, т. пл. 185°С.

Найдеио, %: С 61,30; И 8,20; N 8,88.

CielbsClNaOa.

Вычислено, %: С 61,44; Н 8,05; N 8,94.

Такнм же образом получают:

1./7-окспанилид р-диэтиламинонронионоио КИСЛОТВ1, хлоргндрат. (реда-- этанол. Выход 72%. Т. пл. 169( (пз изонронанола).

Найдено, %: С 57.13; Н 7,26; N 10,14.

CisI-biClNaO,.

Вычислено, %: С 57,21; Н 7,38; X 10,25.

2.Я-оксианилпд р-пирролиднноиропионовой кислоты, хлоргидрат.

Среда - этанол. Выход 78%. Т. пл. 218°С (из этанола). Найдено, %: С 56,80; П 7,21; N 10,18.

С1зП,9С1Х209.

Вычислено, %: С 57,08; 11 7,07; N 10,33.

А. /7-оксиапилпд р-гексаметилеппминопронно;1овой кислоты, хлоргидрат. Среда---диоксан. Выход 82%. Т. пл. 21 ГС (из :этанола).

Найдено, %: С 60,27; Н 7,65; N 9-49.

Выход 68%. Т. нл. (из этанола-эфира).

Найдено, %: С 60,52; Н 6,84; X 9.20.

CisHsiCliXaOz. Вычислено, %: С 60,68; Н 6,78; X 9,44.

5.Я-окс а11Илид р-морфолиноизомасляпой КГ1СЛОТ1Л, хлоргидрат. Нз п-оксианилида рбр0 11-13омасляпо|1 кислоты и морфолина в дииксане. Вглход 84%. Т. нл. 229°С (из этапол а).

Найдепо, %: С 56,10; Н 6,64; X 9,38.

Ci4li2lClX2O3.

Вычислено, %: С 56,07; Н 6,71; X 9,34.

6.Я-оксианилид р-морфолииогидрокоричной кислоты, хлоргидрат. Среда-диоксап. Выход

73%. Т. ил. 230°С (из метанола). Найдено, «/.: С 63,07; Н 6,46;Х 7,58.

С,9Н2зС1Х,Оз.

Вычислено, %: С 62,91; П 6,38; N 7,72. 7. Я-окси-1Х-метиланилид р-морфолинопропиоповой кислоты, хлоргидрат. Среда - про 1а}юл. Выход 88%. Т. ил. 154°С (из этаноНайдено, % С 56,12; Н 6,80; X 9,22.

СиП21С1Х20з.

Вычислено, %: С 56,07; Н 6,71; N 9,34.

8.Я-окси-о-метиланилид р-морфолииопронио 1овой кислоты, хлоргидрат. Среда - диоксап. Выход 90%. Т. пл. (из этанола).

Найдепо, %: С 56,18; Н 6,86; X 9,40. Ci4H2iClN203. Вычислеио, %: С 56,07; Н 6,71; X 9,34.

9.Я-окси-Х-фениланилид р-морфолинопроiinonoBoii кислоты, хлоргидрат. Среда - этанол. Выход 87%. Т. ил. 194°С (из этапола - эфира).

Найдепо, %: С 62,80; Н 6,42; N 7,88.

С19П2зС1Х20з.

Вычислено, %: С 62,91; Н 6,38; X 7,72.

10.Я-окси-Ы-бензилаиилид р-морфолиноиронионовой кислоты, хлоргидрат. Среда - бензол. Ввьход 94%. Т. ил. 210°С (из этанола).

, %: С 63.58; Н 6,51; X 7,;)4.

С2оН25С1Х20з.

Вычислено, %: С 63,68; Н 6,68; X 7,43.

11.Л1-оксиапи.1|ид р-морфоли11онроиионовой К1 слоты, хлоргидрат. Среда-- толуол. Выход

80%. Т. ил. 19PC (из эта1шла).

Найдепо, %: С 54,52; Н 6,54; X 9,61.

С1зН1оС1Х20з.

Вьшислсио, %,: С 54,40; Н 6,68; X 9,76.

Пример 3. 2 г (0,01 М) о-оксианилида р ;1орнро1 ионозой КИСЛОТЕН растворяют в мини альном количестве киияи.его толуола, добав.тяют 1,53 г (0,02 М) морфолина и кипятят .J час. Охлаждают до 40°С, отделяют осадок

хлоргидрата .морфолииа. К раствору добавляют 100 кл нетролейного эфира и охлаждают до 0°С. Осадок отделяют и кристаллизуют из этанола. Получают 1,85 г (74%) бесцвет1п х крпста.плов оксиапилида р-мор(|эолиноНайдено, %: С 62,31; Н 7,37; N 11,40.

CisHisClNaOsВычислено, %: С 62,26; Н 7,24; N 11,19.

Пример 4. В двухлитровую круглодонную колбу, снабженную якорной мешалкой на герметическом затворе, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 200 г (1,0 М) л-оксианилида р-хлорпронионовой кислоты и 88,5 г (1,01 М) морфолина. При перемешивапии нагревают на паровой бане до полного затвердевания смеси. Выдерживают на бане еще 3 час. Добавляют горячий растворитель изопропанол-вода (8 : 2) до растворенпя при нагревании всей массы (около 200 мл). Добавляют 20 г активированного угля, нагревают 15 мин, фильтруют, охлаждают, отделяют продукт, промывают сухим ацетоном (100 мл), высушивают и получают 200 г (70%) бесцветных кристаллов хлоргидрата л-оксианилида р-морфолинопропионовой кислоты с т. пл. 242°С.

Найдено, %: С 54,28; Н 6,73; N 9,88.

CisHioClNaOa.

Вычислено, %: С 54,40; Н 6,68; N 9,76.

Пример 5. 7,43 г (0,057 М) л-фенетидина, 7,4 г (0,037 М) л-оксианилида (З-хлорпропионовой кислоты и 4,2 г (0,03 М) мелкотертого углекислого калия нагревают в открытой колбе при 130-140°С на масляной бане 3 час, охлаждают до 50-70°С, добавляют 60 г бензола и кипятят 5 мин, отделяют бензольный

слой, из которого при охлаждении кристаллизуется продукт. Осадок продукта отделяют, растворяют в этаноле и превращают в хлоргидрат раствором хлористого водорода в этаиоле. Получают 4,75 г (38%) бесцветных кристаллов л-оксианилида (З-фенетидинопропионовой кислоты, хлоргидрата с т. пл. 140°С.

Найдено, %: С 60,70; Н 6,12; N 8,21.

CiTlIoiCINaOa. Вычислено, %: С 60,64; Н 6,61; N 8,32.

Предмет изобрете ия

Способ получения окспанилидов р-аминокислот общей формулы

где R H, СНз; R R, -СНа-CgHs, СеНа;

А-остаток первичного или вторичного алифатического, циклического или ароматического моноамица, отличающийся тем, что оксиапилид |3-галоидзамещенной кислоты подвергают взаи.модействпю с первичным или вторичным алифатическим, циклическим или ароматическим моноамином с последующим выделением целевого продукта известны.м приемом.