СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИ^ Советский патент 1971 года по МПК C07C235/34 C07C69/616 C07C69/616 C07C103/26 

Изобретение касается новых производиы.х карбоновых кислот, которые могут быть использованы в медицинской промышленности и для синтеза различных органических соединений.

Предлагают способ получения КИСЛОТЕ:, или ее эфира, или амида, или соли общей формулы

е АиВ - бензольные кольца, в которых в различных положениях содержатся заместители: хлор, бром, алкил, галоидалкил, алкоксигруппа и нитрогрупна;

X - кислород, сера;

Y-гидроксил или амидогрунпа, замещенная или незамещенная, ОМе (Me - металл, например гидроксилат натрия, магния, кальция, алюминия или висмута), OR, где R - алкил, алкоксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, алкиламиноалкил, алкилениминоалкил, или остаток многоатомного спирта алкиленового ряда, в котором любой атом углерода связаи с одним гидроксильны.м радикалом;

RI и R2 - одинаковы или различны и представляют собой водород или алкил, содержащий 2-4 атома углерода.

Общеизвестно, что (З-галоидироизводные карбоновых кислот, например амиды, соли,

эфнры и т. д., реагируют с алкоголятами или фенолятами (тиофенолятами) металлов с отщеплением соответствующей галоидводород юй соли.

Процесс в этих случаях целесообразнее ироводить при повыщенной температуре в среде растворнтеля, так как в этом случае происходит ускорение процесса и его равномерное течение. Среди амидов и их за.мещенных, отвечающих выщенриведенной формуле, следует отметить амиды - производные аминов, общей формулы NHR-iRs, где R4 и Rs -одинаковы или различны и обозначают водород, алкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил,

диалкиламиноалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил или R.I и Rs - соединяясь вместе с соседним атомом азота, образуют гетероциклический радикал, например нирролидоновый, пиперидиновый, морфолиновый, или

Сисц11фичсск 1: 1п продсгавитслями ироизиолиых карбомовых кислот из вы1Исукл1за1111оГ1 иредиочтительиой груииы сосл, являются, папри.мер, (/г-хлорфенил) -фе110кси -аметилпропионовая кислота и ее соли; этиловый эфир (/г-хлорфенил)-фенокси -а-метилпропионовой кислоты; метиловый эфир (/г-хлорфеиил)-феиокси - ее- метилиропиоиовой кислоты; а- 2-хлор-4- («-этилфеиал) -фенокси -сс-метилпропионовая кислота и ее соли; (п-бр01мфеиил) -фенокси - а-метилироииоповая кислота и ее соли; этиловый эфир (п-бромфеиил) -феиокси - сс-метилиропионовой кислоты; метиловый эфир а- 4-{/г-брол1феиил)-фенокси -а-метилироиионовой кислоты; (д-хлорфенил) - феиилтио -а-метил11ро)1иоиовая кислота и ее соли; метиловый эфир - (д-хлорфеиил) - феиилтио - а - метилирэпионовой кислоты; (п-хлорфеиил) -фепокси -масляиая кислота и ее соли; (и-хлорфеиил) -феиокси -а-метилмасляная кислота и ее соли; (ft-хлорфенил) -феиокси -а-метилироиионамид; КД-диметил - а - 4 - (д-хлорфеиил) -фепокси -а-метилг1роииоиамид; N-метила- 4-(/г-хлорфенил)-фенокси - а-метилпроииоиамид; N-метоксикарбоиилметил-а- 4- {/г-хлорфеиил) -фенокси -а-метилироииоиамид; N-карбокеимет и-а- 4 - (« - хлорфеиил) - феиокси -аметилпроииоиамид и его соли; ди-о-{сс- 4-(/ хлорфенил) - фенокси -сс-метилпроиио11ил} -ироиаи-1,3-диол; р-этоксиэтиловый эфир а,- 4-{пхлорфенил)-феиокси -а-метилпроииоиовой кислоты; (/г-этилфенил) -феиокси -а-метилироииоиовая кислота и ее соли; р-диэтиламииоэтиловый эфир (/г-хлорфенил) -феиокси -яметилиропиоиовой кислоты; (5-диметиламиноэтиловый эфир-а, (н-хлорфенил) -фепокси -аметилпропиоиовой кислоты; К-у-диметиламииоиропил-а- 4 - (п-хлорфеиил) - фенокси -а-метилироиионамид; Ы-(5-морфолинэтил-а - 4- (пхлорфеиил) - фенокси - а- метилиропионамид; М,К-тетраметилеи - а - 4- (п.-хлорфенил) -фенокси -о.-метилиронионамид; (п,-трифторметилфеиил) -фенокеи -а-метилироиионовая кислота и ее соли; а-(2-хлор-6-феиилфеиокси)-аметилиропиоиовая кислота и ее соли; а- (2-хлор-4-фенилфеиокси) - а-метилиропиоиовая кислота и ее соли; метиловый эфир а-(2-хлор-4-фенилфенокси) - а-метилиролиоиовой кислоты; (п-нитрофеиил) -феиокси -алсетилиропионовая кислота и ее соли; (/1метоксифенил) - феиокси -а-метилирот1ионовая кислота и ее соли; метиловый эфир (п-метоксифеиил) - фенокси - а - метилироииоиовой кислоты; а- (Ч-хлор-3-феиилфенокси) -а-метилпроиионамид.

Сиособ осиовывается иа взаимодействии ,металлоироизводного соединения формулы

ZССООН,

i R

1де Ri и Ra-имеют вышеириведенные для них зиачеиия, Z - обозначает атом галоида, или с ее эфиром, ал1идом или солью.

Снособ осуи1ест15ляют в среде разбавителя или растворителя, наиример в бензоле, толуоле, ксилоле, этаноле или диметилформамнде лри комнатной темиературе, или (для ускорения реакции ri доведения ее-до конца) лри на|ревании.

При исиользоваини в качестве исходного

материала самой карбоновой кислоты или ее амида, когда R; н;или R:, представляют собой карбоксналинльные радикалы, металлопроиззодное необходимо брать в избытке, достаточном для не ггрализаци) всех карбоксильных

грунн в нервом из уномянутых исходнь х материалов,

Получаемые ироизводные карбоновых кислот можно обычными снособами неревести в их эфиры, амиды или соли; эфнры нроизводных карбоновых кислот можно обычными сиособами неревести в соответствующие амиды. Эфиры и а.миды нроизводных карбоновых кислот можио обычными сиособами гидролнзовать до соответствующих нроизводных; амиды карбоновых кислот, в которых R.i и/или Rcиредставляют собой алкоксикарбоннлалкиль Н)1Й радикал, могут быть нереведенЕЛ в еоотпетствующие амиды, в которых R-, ил-1ли Rr, нредстав.тяют карбоксильный радикал, с номощью гидролнза.

Пример 1. В смесь 20,4 вес. ч. 4-(/г-хлорфенил)-фенола и 300 вес. ч. днметилфо шам1 да добавляют при неремешнванин 2,5 вес. ч.

гндрида иатрия li процесс ведут нри комнатной темнературе в течение 2 час. Затем добавют 25 вес. ч. этилового эфира сс-бром-а-мети.т11роииоиовой к; слоты li нродолжают иере: еишвать нрн комнатной темиературе еще в течение 12 час. Затем смесь вынаривают досуха нод вакуумом, остаток выгружают в воду и смесь экстрагируют эфиром. Отделяют эфирный раствор, нромывают разбавленным водным раствором едкого натра и выиаривают

досуха. К остатк} добавляют 50 вес. ч. этанола, 10 вес. ч. воды и 3 вес. ч. едко1о кали, и смесГ) нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и затем вынаривают досуха иод вакуумом. Остаток растворяют в водо,

раствор иромывают эфиром. Водный раствор подкисляют соляной кислотой, смесь отфильтровывают. Твердый остаток иерекристаллнзовывают из утанола и иолучают (/г-хлорфенил) -феиокси -а-метилг1ронионову1О кислоту

Выход целевого продукта составляет 55%Найдено, %: С 66,0; Н 5,2; С1 11,6.

CisHisClOa. .

Вычислено, %; С 66,3; Н 5,2; С 12,2.

Вышеуказанную кислоту переводят в ее этиловый эфир обычным способом и получают этиловый эфир (м-хлорфенил)-фенокси -аметилпропионовой кислоты с т. пл. 44°С.

Вышеупомянутую кислоту переводят обычным способом в метиловый эфир (п-хлорфенил)-фепокси -а-метилпропионовой кислоты с т. пл. 90°С.

Пример 2. 30 вес. ч. 2-хлор-6-фенилфенола растворяют в растворе 3,45 вес. ч. натрия в 100 вес. ч. этанола, затем добавляют 29 вес. ч. этилового эфира а-бром-а-.метилпропионовой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в растворе 25 вес. ч. едкого калия в смеси 25 вес. ч. воды и 150 вес. ч. этанола, полученную смесь нагревают фильтруют, твердый остаток калиевой соли заданного вещества суспендируют в воде, затем суспензию подкисляют 20%-ной водной соляной кислотой. Смесь отфильтровывают, твердый остаток перекристаллизовывают из метанола, содержащего разбавленную водную соляную кислоту. Получают а-(2-хлор-6фенил-фенокси)-а-метилпропионовую кислоту, т. пл. 134-135°С. Выход целевого продукта составляет 30%.

11айдено, %; С 66,4; Н 5,3.

Пример 3. 41 вес. ч. 4-(п-.лорфенил)-фенола добавляют норциями в течение 30 мин при неремешиванш к суснензи 25 пес. ч. 50%-ной диснерсии гидрида натрия в масле (масло предварительно промыто эфиром) в 950 вес. ч. диметилформамида, поддерживая температуру в интервале 20-25°С. Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной темнературе, затем в течение 30 мин приливают раствор 33,4 вес. ч. а-броммасляной кислоты в 45 вес. ч. дпметилформамида, ноддерживая те.мнературу смеси при 15-25°С. Затем смесь перемешивают еще 18 час при комнатной температуре, растворитель затем отгоняют под вакуумом. Твердый остаток (после отгонки) суспендируют в 3000 вес. ч. горячей воды и смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь отфильтровывают, твердый остаток сушат и перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают а- (4-7г.-хлорфенил) -феноксимасляную кислоту с т. пл. . Выход целевого продукта составляет 52%.

Найдено, %; С 66,0; Н 5,1; С 11,6.

Пример 4. В условиях примера 1 проводят процесс, где в качестве исходных соединений используют соответствующие вещества, которые приведены в табл. 1. Там же показаны констапты целевых продуктов.

Ис.ходиые соединения общей форму.Из

X-CR,K.j- С-ООН

Заместители

Пример 5. Смесь 7,7 пес. ч. (/г-хлорфенил) -феиокси|-ос-мет 1лпропионовой кислоты и 30 вес. ч. тиопилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. Раствор выпаривают досуха под вакуумом, остаток носле упарки растворяют в 20 вес. ч. бензола. Раствор прилнвают по канлям при перемешивании к смеси 4 вес. ч. хлорг - драта метилглицината, 40 вес. ч. бензола и 50 вес. ч. 5%-ното водного раствора бикарбоната патри.я, поддерживая температуру 10-20°С. Смесь продолжают Б тече)ие 1 час неремепливать нри комнагной температуре, отделяют бензольный слой, нромывают разбавленной (водной) соляной кислотой, затем водой, сушат и выиаривают досуха при пониженном давлении. Твердый остаток иерекристаллизоБывают из пиклогексана и иолучают N-метоксикарбопилметил-сс 4-(п-хлорфенил) - фенокси -а-метилпропионамид с т. нл. 96°С.

Выход целевого продукта составляет 75%.

Найдено, %: С 62,8; Н 5,6; С1 3,6.

Ci9H2oCO,(.

Вычислено, %: С 68,1; Н 5,5; С1 3,9.

В условиях примера 5 ведут процесс, в котором применяют соответствуюпдие амин или спирт вместо метилглицината. В результате проведения указанного процесса иолучают нродукты, приведенные в нижеследующей табл. 2.

Т а б л | и а 2 Исходные соединения общей формулы

-x-(ucnj)/.ov, 0,1 мм Нд 158-159 OCH2CH2N(CoH,)2 150-152 NOCHoCIi2(CH3)2 204-205 КИСН2СН,)2 (разложение) 132-134 №ICH.,. 118-119 NHCH2CH2

особ нолучення кислоты или ее эфира, амида, или соли обшей формулы

ли

-Х-С-COY I

R

Аи в - бензольные кольца, в которых в различных положениях могут содержаться заместители: хлор, бром, алкил, галоидалкил, алкоксигруииа и нитрогруппа;

X- кислород, сера;

Y

гидроксил или амидогруппа, заЛ1ещенная нли неза.мещенная; ОМе (Me-металл), OR, где R - алкил, алкоксиалкил, а.миноалкил, диалкиламипоалкил, алкиламиноалкил, алкилениминоалкил, или остаток многоатомпого спирта алкиленового ряда, в котором любой атом углерода связан с одним гидроксильпым радикалом;

RI - может быть водородом, если R2 - представляют собой алкил, содержапдий 2-4 углеродиых атома, или RI и R2 - могут быть одинаковыми или различиыми алкилами, содержащими 1-4 углеродиых атома, отличающийся тем, что взаимод,ейств1ио подвергают соедппения А.ЛЛ (Ме-л;,7 5/7/7)у Z-C-Cr;V I R, (1 - солэгеи среде органического растворителя чри темратуре 20-150 С.