ВСЕСОЮЗНАЯ IПАТЕКТНО^ТЕХН;1"Е:Нйп! Советский патент 1972 года по МПК C07J71/00 

Изобретение относится к способу получений новых ненасыщенных аыиностероидов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Как сами соединения, так и способ их получения являются новыми.

Предлагаемый способ получения ненасыщенных аминостероидов формулы

где X-Y -C-CHj, или

I Н

1 I -С-СН,;

Ж

,--н

.-н

,N1

С .

им с OR

OR Н ,

О ,

где R и R имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, алкил НЛП ацильпый гстаток алпфатической, аралифатической или ароматической карбоновой кислоты, причем, если А и.меет значения С О или и группа X-У насыщена, между C.i и Cj - двойная связь, заключается в том, что А22/23 - ненасыщенные а.миностероиды формулы

ОН,

где X-Y и А имеют перечисленные выше значения, нагревают при 150-230°С в среде инертного газа или в вакууме, причем исходное соединение применяют в твердом или расплавленном состоянии, соотвстственио с

непрерывной суолимацией или отгонкой продукта реакции с выделением целевого продукта известными приемами.

Температура, которая выбирается для проведения реакции, пе является критической, если она незначительно превьинаст . Она определяет только скороегь реакцип, так что продолжительность HarpCisauiiM должна повышаться с понижением тсмнера1уры. Как правило, температура должна оыгь loU- , чтобы обеспечигь подходящее время реакции и получить чистые продукты. Температура реакции изменяется с изменением структуры прнменяемого нродукта.

1ермообработка может производиться нагреванием твердого нродукта до температур как ниже, так и выпш точки нлавлеиия. Затем про/1,укт реакции может очи1ца1ъся noc.ieдуюплен возгонкой или днстилляцией.

Особенно целесообразно связывать нолученне и очистку целевого продуюа, прнчем, образующееся Д 20/22 - сое/и1нение непрерывно удаляется нз реакцнонной смеси. Это может осуществляться при нагреваппп до температур ниже точки плавления непрерывной возгонкой, нри нагревании выпле точкн плавления непрерывной дистилляцией.

Для обеспечения нужной степени очистки продукта рекомендуется работать прп отсутствии кислорода. Это достигается тем, что работают пли в вакууме или в атмосфере инертного газа, нанример в атмосфере азота. Тогда получепные такпм путем продукты настолько чистые, что дальнейгпие операции очистки являются излишними.

Применяемые в качестве исходного материала новые Д 22/23 - ненасыщенные аминостероиды получают, если соответствующие Д 22/Ы-пмониевые соли обрабатывают щелочными агентами в присутствии смеси из воды и смешиваемого с водой органического растворителя. Д 22/К-имопиевая соль может быть изготовлена, если соответствующпе 22/N-Haсыщенные стероиды, на1иример демиссидин и солаидин, подвергают дегидрированию обработкой ртутными солями и из получающейся смесп изомеров отде.тяют трудиорастворнмую Д 22/1 -имоииевую соль фракциопной кристаллизацией из метанола от легкорастворнмой А 16/1М-имонневой солн. Структура полученных соеднненнй доказана данными масс спектрометрического анализа н данными спектра ядерного магнптного резонанса.

Прп мер 1. 1 г 5а-соланид-22, 23-ен-Зр-ола расплавляют в трубке с шаровым расширением при вакууме 10 мм подогреванием в воздушной бане до 210°С. Прн этой термической обработке иенрерывио отгоняется образующийся 5а-соланид-20, 22-ен-Зр-ол. Отогнанная жндкость затвердевает в сборнике в бесцветиый кристаллизат. После нолной отгонки получают 5а-соланид-20, 22-ен-Зр-ол с выходом 95% от теории.

Он имеет следующие физические константы. Точка текучести 197-199°С. ag +172° (абсолютный диэтиловый эфир).

Коэффициент удержания 0,63 (бензол ; метанол---10: 1, окись алюминия Сг).

Он нмеет инфракрасную полосу спектра прп luUb см-. Примепяемый в качестве исходного материала 5сс-соланид-22, 23-eн-3(i-oл может быть получен, если сначала осущесгвляют реакцию демиссндииа в растворе уксусной кислоты с ацетатом ртугп при те.мнературе кинения, причем после осаждения и выделения твердоId ацегача ртути из фильтрата, а также носле удалення истагков ртутных солей сероводородом осаждают посредством хлорной кисло гы смесь изомерных имонневых перхлоратов. Из этой смесн 5сб-соланнд-22/1 -ен-Зрол-нерхлорат люжет быть .получен фракционной кристаллнзацией из метанола, причем он осаждается в первых кристаллических фракциях. Реакцией гидроокиси натрия в смесн воды ; ацето 1а 3 : 1 получают 5-соланнд - 22,23-еи-3| -ол с величиной коэффициенla удержаиия U,05 (бензол : метанол 10: 1, AlaOaU), который имеет характерную инфракрасную нолосу снектра нри 1663 см. Пример 2. 5 г 5а-соланпд-22, 23-ен-3|5-ола

расплавляют в вакуум-перегоппой установке нагреванием на имасляной бане. При вакууме 8-10 мм температура постепенно повышается с 220 до 250°С. Отгоняемый продукт, который состоит из сырого 5а-соланид-20,22-ен3|5-ола, затвердевает в сборнике в твердую, ночти бесцветную кристаллическую массу. Выход 60% от теорин.

Точка текучести 185-189° С. af 6 +164°

(бензол).

Коэффициент удержания 0,60 (бензол : метанол 10: 1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную нолосу спектра при 1668 б ..

Пример 3. 1 г 5а-соланид-22, 23-ен-3|;5-ола расплавляют в вакуум-перегонной установке нагреваннем в нагревательной бане до 195°С. Прежде всего, воздух в перегонной установке вытесняется азотом. Затем выдерживают

раснлав в течеиие 15 мин (195°С) при одновременном нронускании азота через перегонную установку. В заключение температура повышаегся до 205°С н после прерывания промывки азотом при вакууме 8-10-з мм отгоняют 5а-соланид-20,22-ен-Зр-ол. Дистиллят сразу затвердевает в сборнике в кристаллическую массу, имеющую слабую желтоватую окраску.

Точка текучести 197-199°С. ар +172° (абсолютный диэтнловый эфир).

Коэффициент удержания 0,63 (бензол:метанол 10:1, окись алюминия G).

Пример 4. 2,0 г 5я-соланид-22,23-ен-Зрола, высушенного до постоянного веса над пятиокисыо фосфора, нагревают в вакуумном сублиматоре, который погружен в нагревательную баню. Температура нагревательной бани поддерживается 185°С. При вакууме 10- мм образующийся 5а-соланид-20, 22-енЗр-ол постепенно возгоняется. Как только введенное основание подверглось сублимации до минимального остатка, получают 5а-соланид20,22-ен-3|3-ол с выходом 93% от теории в форме иглообразного бесцветного кристаллизата.

Точка текучести 197-199°С. Ы +172° (абсолютный диэтиловый эфир).

Коэффициент удержания 0,63 (бензол : метанол 10 : 1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1668 сж-1.

Пример 5. 10 г 5а-соланид-22,23-ен-3рола нагревают в вакуумном сублиматоре на масляной бане до 180°С. Одновременно откачивается Воздух до давления мм и в аппаратуру для возгонки впускают умеренный поток водорода. 5а-соланид-20,22-ен-3 5ол подвергают медленной сублимации и осаждают на поверхностях конденсации в форме бесцветных иголок. Через 5 час нолучают 8,8 г сублимата с нежно-розовым oттeнкo r, который соответствует выходу 88% от теории.

Точка текучести 197-199°С. М, +172° (абсолютный диэтиловый эфир).

Коэффициент удержания 0,62 (бензол ; метанол 10: 1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1668 сж-1.

Пример 6. 100 г 5а-соланид-22,23-ен-3(3ола в вакуумном сублиматоре после вытеснения воздуха водородом доводят до 185°С. Благодаря термической обработке очень быстро образуется 5а-соланид-20,22-ен-3|3-ол, который при вакууме 8-10 мм при сохранении температуры 185°С постепенно подвергают сублимации. В конце концов получают 92,7 г бесцветного крупнокристаллического сублимата, соответствующего выходу 92,7% от теории.

Точка текучести 197-199°С. afj + 172° (абсолютный диэтиловый эфир).

Коэффициент удержания 0,63 (бензол : метанол 10:1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу снектра при 1668 СУК-.

Пример 7. 4,5 г 5,22,23-соланидиен-313ола отгоняют в вакуум-перегонной установке при давлении S-IQ- м гагреванием до 175°С, мелкокристаллическое основание плавится. В результате дальнейшего нагревания на -бане до 230°С 5, 22, 23-соланидиен-Зр-ол превращается под действием тепла в 5,20,22соланидиен-Зр-ол и последний одновременно чистят дистилляцией. Получают 4,35 г бесцветного затвердевшего крмсталлическоггпродукта.

Выход 96.,5% от теории.

Точка текучести 198-204°С.

(бензол).

Коэффициент удержания 0,60 (бензол: М€:танол 10: 1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную поло- пои

1670 слг-1.

5,22,23-Соланидиен-3,-ол люжет получаться аналогичным образом (как в пршгеге 1) для изготовления 5с:-соланид-2223-ен-ЗВ-ола. Величина коэффициента удержания 0.05

(бензол : метанол 10 : 1, окись алюминия G).

Пример 8. 350 г 5. 22, 23-солаш1диен-3рола, высушенного до постоянного веса над пятиокисью фосфора, нагревают в вакуумном

сублиматоре до 185°С. При вакууме .ямг

и при сохранении постоянной температуры нодвергают равномерной возгонке 5,20.22соланидиен-Зр-ол. Как только 5, 22, 23-соланидиен-Зр-ол полностью превратился в целевой продукт и подвергся возгонке, нолучают

300 мг мелкокристаллического сублимата 5, 20, 22-соланидиен-Зр-ола.

Точка текучести 202-204°С. , +110°

(бензол).

Коэффициент удержания 0,60 (бензол : метанол 10: 1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу cneicrpa при 1670 «г-1.

Пример 9. Аналогично примеру 6 получают из 46 г 5.22, 23-соланидиен-Зр-ола при сохранении тех же условий реакции 38,5 г 5, 20, 22-соланидиен-Зр-ола.

Точка текучести 202-206°С. М +110°

(бензол).

Коэффициент удержания 0,60 (бензол : метанол - 10:1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1670 слг-1.

Пример 10. 1,7 г Зр-ацетокси-5а-соланид22,23-ена нагревают в ватоумном сублиматоре до 185°С. Сначала воздух в сублиматоре вытесняют водородом. В результате нагревания до 185°С Зр-ацетокси-5а-соланид-22, 23-ен

плавится и претерпевает при этом перегруппировку в Зр-ацетокси-5а-соланид-20,22-ер Откачивают воздух до давления мм и отгоняют полученный Зр-ацетокси-5а-солаиид20,22-ен. Получают 1,45 г имеющего слабый

желтый оттенок затвердевшего кристаллического дистиллята, который состоит из ЗР-ацетокси-5сс-соланид-20, 22-ена, соответствуюн его выходу 85,3% от теории.

Точка текучести 170-175°С. +120° (бензол).

Коэффициент удержания 0.84 (бензол : метанол 10:1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1673 сж-1.

Примененный в качестве исходного материала Зр-ацетокси-5а-соланид-22,23-ен аналогично 5а-Соланид-22,23-ен-3|3-олу (пример 1) получают ири применении насыщенного раствора карбоната натрия вместо гидроокиси натрия д.тя перегруннировки в А 22/23соединение. Он имеет величину коэффициента удержания 0,20 (бензол : метанол 10: 1, окись алюминия G).

Пример 11. 3,85 г 3(-ацетокси-5ос.-соланид-22,23-ена нагревают в вакуумном сублиматоре до 170°С, причем, сначала воздух вытесняют водородом. В результате термической обработки происходит превращение 3(5-ацетокси-5сс-соланид-22,23-ена в Зр-ацетокси-5асоланид-20,22-е. Откачивают воздух до давления 2-10 2 лыг и производят возгонку 3|3-ацгтоксн-5а-соланид-20,22-ена, который получают с выходом 87% от теории.

Точка текучести 169--173°С. -fl25° (бензол).

Коэфф1щиент удержания 0,84 (бензол ; метанол 10: I, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу при 1673 с,«-1.

Пример 12. 200 .иг Зр-ацетокси-5,22,23соланидиена сначала нагревают в вакуумном сублплгаторе нрн вакууме 8-10 мм до 170° С. При медленном повышении температуры до 185°С возгоняется образующийся Зр-ацетокси5,20,22-соланидиен, который получают с выходом 90% от теории как грубый кристаллизат.

Точка текучести 184-186°С. afo +42, (бензол).

Коэффициент удержания 0,86 (бензол:метанол 10: 1, окись алюминия G).

Он имеет инфракрасную полосу снектра при 1677 см-.

Применяемый в качестве исходного материала Зр-ацетокси-5, 22, 23-соланидиен получают аналогично 5а-солаиид-22/23-ен-Зр-олу (пример 1) ири применении насыщенного раствора карбоната натрия вместо гидроокиси натрия для перегруппировки в Д22/23-соединение.

Коэффициент удержания 0,20 (бензол : метанол 10: 1, окись алюминия G).

Пример 13. 265 мг 5а-соланид-22, 23-ен-Зона нагревают па масляной бане до 150°С в вакуумном сублиматоре пр вакууме мм. Как только вещество начинает возгоняться, повыщают температуру масляной бани до 200°С и сублимируют по возможности полностью образовавщийся 5а-соланид-20,22-ен3-он, который получают с выходом 91% от теории как бесцветный кристаллический сублимат.

Точка текучести 194-203°С. а + 165,8 (бензол).

Коэффициент удержания 0,88 (бензол: метанол 10: I, окись алюминия GF}.65

Он имеет инфракрасную полосу спектра при 1670 сж-1.

Пример 14. 200 мг 5р-соланид-22,23-ен3-она нагревают на масляной бане при вакууме 10-2 мм до 170-180°С. Образующийся

при этом 5р-соланид-20,22-ен-З-ои медленно

сублимируют.

Его получают как мелкокристаллический сублимат с выходом 85,2% от теории.

Точка текучести 180-183°С. 1-192,2° (бензол).

Коэффициент удержания 0,92 (окись алюминия GF, бензол : ацетон : метанол 7 : 3 : 2). Он имеет инфракрасную полосу спектра ири 1673 cM-i.

Пример 15. 200 мг соланид-4, 22, 23-диен3-она нагревают в вакуумном сублиматоре ири 10-2 , дд 180°С. При этом сублимируют солаиид-4,20,22-диен-З-ои и осаждают в виде мелкокристаллического сублимата с выходом 85% от теории.

Точка текучести 189-193°С. 4-190,4° (бензол).

Коэффициент удержания 0,92 (окись алюминия GF, бензол : ацетон : метанол 7 : 3 : 2). Он имеет инфракрасную нолосу спектра при 1673 сж-1.

Пример 16. 250 мг 3|3-диметиламино-5асоланид-22,23-ена нагревают в вакуумном сублиматоре при мм до 180°С. Образовавщнйся при этом Зр-диметнламицо-5а-соланид-20,22-ен медленно сублимируют и осаждают как мелкокристаллический сублимат. Выход 60% от теории.

Точка текучести 178-185°С. а + 127,4° (бензол).

Коэффициент удержания 0,70 (окись алюмнния GF, бензол : метанол 10 : 1).

Предмет изобретения

1. Способ получения ненасыщенных аминостероидов формулы

СНз

где X-Y -С-СНг, или

I 60Н

-С-СП,;

,NR .-Н.-Н

Сс или С

О , ORhOlV

где R и R имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, алкил или ацильный остаток алифатической, аралифатической или ароматической карбоновой кислоты, причем, если А имеет значение С 0 или C NOH и групиа X-Y насыпдена, между €4 и Cs - двойная связь, отличающийся тем, что Д22/23 - ненасыщенные аминостероиды формулы

ОН,

где X-У и А имеют перечисленные выше значения, нагревают в твердом или расплавленном состоянии с выделением целевого продукта известными приемами.

2.Способ по и. 1, отличающийся тем, что поддерживается температура 150-230°С.

3.Способ по пп. 1-2, отличающийся тем, что исходное соединение вышеуказанной формулы нагревают в твердом состоянии и продукт реакции непрерывно сублимируют.

4.Способ по и. 1, отличающийся тем, что исходное соединение общей формулы нагревают в расплавленном состоянии, и продукт реакции непрерывно отгоняют.

5.Способ по пн. 1-4, отличающийся тем, что процесс ведут в среде инертного газа или

в вакууме.