Способ получения арилсульфонилмочевин, содержащих гетероциклические ациламинные группы Советский патент 1975 года по МПК C07D49/18 C07D85/22 C07C127/16 C07D91/12 

где R - водород, низший алкил;

RI, R2 - имеют одинаковые или различные значения-водород, галоид, алкнл,незамещенный или замещенный галогеном, алкнлом, алкоксилом Или трифторметилом арил или аралкил, «ли Ri и Ra вместе двухвалентный углеводородный радикал, содержащий 3-5 атомов углерода;

Rs - водород, алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, незамещенный или замещенный алкилом циклоалкил, бицикло- или

где R, RI, Ra, X, Y, п имеют вышеуказанные значения, или их щелочнометаллическую соль подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы 0 C N-RS, где Rs имеет вышеуказанные значения. Процесс можно вести в среде растворителя или разбавителя. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

В качестве изоцианатов, применяемых в данном способе годятся, например, аллилизоцианат, пропилизоцианат, бутилизоцианат,

3

циклогексилнзоцианат, 2,5-эндомети.ченцпклогексилметилизоциапат, 1-метил - 2,5 - эидометиленциклогексилметилизоцианат, нортрицнклолизоцианат, 4-метилциклогексилизоцианат, фенилизоцианат, 2,6 - диметилциклогексилизоцпанат, циклогептилизоцианат, 2,6,6,-димет11л2,5-эндомегиленцйклогексилизоцианат, фенилизоцианат, циклооктилизоцианат, циклододецилизоцианат.

Продукты, содержащие один или несколько оптически активных атомов углерода, могут быть получены в виде рацематов или в виде их оптически активных форм. Для этого либо используют сразу исходные оптически активные соединения, либо подвергают рацемическому расщеплению конечный продукт.

Пример 1.

А. К 118 г (0,52 моль) 4- 3-аминоэтилбензолсульфонамидгидрохлорида в 500 мл пиридина при температуре О-20 С порциями добавляют 80 г (0,55 моль) хлорида 3-метилизоксазол-(5)-карбоновой кислоты. Смесь размешивают в течение 1 час при комнатной температуре и еще 1 час при 60°С, затем выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола с добавлением активированного угля. Получают 113 г (71% от теории) 4{р- 3метилизоксазолил-(5)-карбамидо -этил} - бензолсульфонамида в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 219-220°С (Шкаф Кофлера).

7,3 г (0,024 моль) 4-{р- 3-метилизоксазолил-(5) -карбамидо -этил} - бензолсульфонаМИДа размешивают в 125мл метилзтилкетон а с 4,1 г (0,05 моль) порошкообразногокарбоната калля в течение 30 с обратным холодильником, затем при температуре 20°С, размешивая, прикапывают 4,4 г (0,035 моль) циклогексилизоцианата, смесь размешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 2 час при кипении, после охлаждения осадок отсасывают, растворяют в воде, раствор фильтруют и подкисляют соляной кислотой. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. Таким образом получают 8,5 г (82% от теории) - 3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо этил}-бензолсульфонил -N - циклогексилмочевины в виде бесцветного мелкокристаллического порошка с т. пл. 206°С (Шкаф Кофлера).

Пример 2. Аналогично примеру 1, Б:

из 4-{р- 3-метилизоксазолил - (5) - карбамидо -этил}-бензолсульфонамида и бутилизоцианата получают N - 4-{р- 3-метилизоксазолил-(5)-карбамидо -этил} - бензолсульфонил N-бутилмочевину, т. пл, 195-197°С;

из 2,5 - эндометиленциклогексилметилизоцианата Н- 4-{р- 3-метилизоксазолил-(5) - карбамидо -этил}-бензолсульфонил -Ы - (2,5-эндометиленциклогексил - метилмочевину, т. пл. 203°С;

из-1-метил - 2,5-эндометиленциклогексилметилизоцианата N- 4-{p- 3-метилизоксазолил(5) -карбамидо - этил} - бензолсульфопил -N4

( -метил-2,5 - эндол1ети. енци1С, огексилметил) мочевину, т. пл.

из нортрициклилизоцианата N- 4-{j3- 3-Meтилизоксазолил-(5)-карбамидо - этил}-бензолcyльфoнил -.N-нopтpициклил-мoчeвинy, т. пл. 181°С;

из 4-метилциклогексилизоцианата N- 4-{fi 3-метилизоксазолил- (5) - карбамидо - этил) бензолсульфонил - - (4 - метилциклогексил)мочевину, т. пл. 220°С;

из пропилизоцианата получают N- 4-{p- 3метилизоксазолил-(5)-карбамидо - этил}-бензолсульфонил -К-пропилмочевину, т. пл. 214°;

из фенилизоцианата .Ч- 4-{р- 3-метилизоксазолил-(5)-карбамидо -этил} - бензолсульфонил -Ы-фенилмочевину, т. пл.

из аллилизоцианата N- 4-{ 3- 3-мeтилизoкcaзолил-(5)-карбамидо - этил} - бензолсульфонил - -аллилмочевину, т. пл. 214°С;

из 2,6-диметилциклогексилизоцианата N- 4{Р- З - метилизоксазолил - (5) - карбамидо этил}-бензолсульфонил-Ы - (2,6-диметилдиклогексил)-мочевину, т. пл. 225-232°С;

из циклододецилизоцианата N- 4-{p- 3-Meтилизоксазолил - (5) - карбамидо -этил} - бензолсульфонил -циклододецилмочевину, с т. пл. 224°С;

из 1,6,6-триметил-2,5 - эндометилен-циклогексилизоцианата N- 4-{p- 3 - метилизоксазолил(5)-карбамидо -этил} - бензолсульфонил -М(1,6,6-три-метил-2,5 -эндометиленциклогексил) мочевину, т, пл. 110°С.

Пример 3.

Аналогично примеру 1:

из хлорида З-фенил-5-метилизоксазол - (5)карбоновой кислоты и 4-(р-аминоэтил)-бензолсульфонамидгидрохлорида получают 4-{р З-фенил-5 - метилизоксазолил - (4) - карбамидо -этил}-бензолсульфонамид в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 216°С; из него и из диметилформамид - воды с циклогексилизоцианатом получают Ы- 4-{|3- 3-фенил-5-метилизоксазолил-(4) - карбамидо - этил}-бензолсульфонил -Ы - циклогексилмочевИНу, т. пл. 205°С (из метанола).

Соответственно этому из хлорида 3-(2,6-дихлорфенил) - 5-метилизоксазолил - (4)-карбоновой кислоты и из 4-(р-аминоэтил)-бензолсульфонамидгидрохлорида получают 4-{р- 3(2,б-дихлорфенил)-5-метилизоксазолил - (4)карбамидо -этил} - бензолсульфонамид, т. пл. 194°С (из диметилформамида воды) и из него с циклогексилизоцианатом N- 4-{p- 3-(2,6дихлорфенил) - 5-метилизоксазолил - (4)-карбамидо -этил} - бензолсульфонил - N-циклогексилмочевипу, т. пл. 218°С.

Пример 4.

Аналогично примеру 1 из хлорида 5-метилизоксазол-(3)-карбоновой кислоты в 4-(р-аминоэтил) - бензилсульфонамидгидрохлорида получают 4-{р- 5-метилизоксазолил- (3)-карбамидо -этил)-бензолсульфонамид в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 213-214°С (из диметилформамида- воды), и из него с циклогексилизоцианатом получают М- 4-{р- 5-метилизоксазолил- (3) - карбамиде -этил}-бензолсульфонил -М-циклогексилмочевину в виде бесцветного мелкокристаллического порошка, т. пл. 198°С.

Пример 5.

Аналогично примеру I:

из хлорида 3-метилизоксазол-(5) - карбоновой кислоты и 4-аминобензолсульфонампда получают 4- 3-метилизоксазолил- (5) -карбопамило -бензолсульфонамид в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 249°С, и из него с циклогексилизоцианатом N-(4- 3-метилизоксазолил(5)-карбонамидо - бензолсульфонил) -N-циклогексилмочевину в виде бесцветного порошка, т. пл. 207°С.

Пример 6.

Аналогично примеру 1:

из хлорида 3-метилизоксазол - (5) -карбоновой кислоты и 4-аминометилбензолсульфонамида получают 4- 3-метилизоксазолил - (5)карбамидометил - бензолсульфонамид в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 210-21ГС, и из него с циклогексилизоцианатом N-(4- 3-метилизоксазолил- (5) - карбамидометил - бепзолсульфонил}-М-циклогексилмочевину в виде бесцветного порошка, т. пл. 195°С.

Пример 7.

Аналогично -примеру 1, Б:

из 4-{3- 5-метилизоксазолил - (З)-карбамидо -этил}-бензолсульфонамида и бутилизоцианата получают М- 4-{Р- 5-метилизоксазолилf3)-карбамидо -этил} - бензолсульфонил - Nбутилмочевину, т. пл. 78°С;

из 4-метилциклогексилизоцианата получают М-Г4-(р-Г5-метилизоксазолил - (3) - карбамидо -этил}-бензолсульфонил - N-(4-метилциклогексил )-мочевину, т. пл. 201°С;

из 2,6-диметилциклогексилизоцианата получают М-Г4-(В- 5-мётилнзоксязолил-(3) -капбонямияо1-этил) - бензолсульфонил - (2,6-лимртилциклогексил)-мочевину, т. пл. 214-220°С;

из нортрициклилизоцианата получают ( - метилизоксазолил - (3) - карбамидо этил)-бензолсульфонил -N - нортрициклилмочевину, т. пл. 177-182°С;

из фенилизопианата получают Н-Г4-{р- 5метилизоксазолил-(З) - карбонамидо - этил}бeнзoлcvльфoнил - N-фенилмочевину, т. пл. 189- 92°С;

из 2,5 - эндометиленпиклогексилметилизоцияната получают N-f4-(p- 5-мeтилизoкcaзoлил(3),-ка,рбамидо.-этил}-бензолсульфонил - N(2:5 - эндрмети-лекциклогексилметил) - мрчевит HV, т , пл.

из циклогептияизоциавата получают (З-.б-метилизоксазол .- 3 - карбоксимидоэтил}бензолсульфонил -N-циклогептил - мoчeвинv. т. пл. 187°С.

Пример 8.

Аналогично примеру 1:

из хлорида 3-метилизоксазол-(5) - карбоцов-ой кислоты и 4-(а-аминоэтил) - бензолсульфонамида получают 4-{а- 3-метилизоксазолил-(5)-карбамидо -этил} - бензолсульфонамид в виде бесцветных кристаллов, т. пл.

172°С, и из него с циклогексилизоцианатом получают N- 4-{a- 3 - метилизоксазолил-{5)карбамидо -этил)-бензолсульфонил -N - циклогексилмочевину в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 190°С. П р и м е р 9. Аналогично примеру 1:

из хлорида 5-метилизоксазол - (3) - карбоновой кислоты и 4-(а-аминоэтил)-бензолсульфонамида получают 4-(а- 5-мет11лизоксазолил(3) - карбамидо -этил}-бензолсульфонамид в

виде бесцветных кристаллов, т. пл. 178°С, и

из него с циклогексилизоцианатом получают

N- 4-{а- метилизоксазолил - (3)-карбамидо этил}-бензолсульфонил -N - циклогексилмочевину в виде бесцветного кристаллического

порошка, т. пл. 173-174°С.

Соответетяепно этому с 4-метилииклогексилизоцианатом получают 4-(а- 5-мет11лизоксазолил-(З)-карбонамидо -этил} - бензолсульфонил -N- (4 - метилпиклогексил) - мочевину в виде бесцветного мелкокристаллического порошка, т. пл. 192°С.

Пример 10. Аналогично примеру 1:

из гидрохлорида хлорида 1-фенилпиразол-4карбоновой кислоты (полученного из соответствующей карбоновой кислоты и тионилхлорида) и 4- р-аминоэтил -бензо.ясульфонамида получают 4-(р- 1-фенилпиразолил-(4)-карбамидо -этил} - бензолсульфонамид в виде бесцветного кристаллического порошка, т. пл. 240°С, и из него с циклогексилизоцианатом получают N- 4- (Р- 1 -фенилпиразолил- (4) -карбамидо -этил} - бензолсульфонил - N- цикле гексилмочевину в ви.п,е бесцветного кристалл ческого порошка, т. пл. 210-214°С. Пример 11.

15,5 г (0,05 моль) 4-1р 5-метилизоксазолпл-(З)-карбамило - этил) - бензолсульЛюнамида размешивают в течение 8 час при 80°С в 400 мл этоксиэтанола с 6,2 г (0.075 моль) цианата калия, растворенного в-15 мл воды, извлекают растворитель, остаток поглошают в воде и фильтруют. Осадок, выпавший после подкисления фильтрата соляной кислотой, отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 8,0 г (45% от теории) 4-(6- 5-метилизоксазолил - (3)-карбамидо -этил}-- бензолсульфонилмочевину в виде бесцветного порошка с т. пл. 201°С, Пример 12. Аналогично примеру I:

из хлорида 5-метилизоксазол-З-карбоновой кислоты и 4-аминометилбензолсульфонамидгидрохлори-да -получают 4- 5-метилизоксазолил-(З) - капбамидометил - бензолсульфонамид. т. пл. . и из него с циклогексилизоцианатом получают Ы-{4- 5-метилизоксазолил(3) - карбамплометпл - бензолсульфонпл}-Ыцик,погексилмочевину, т. пл. 209°С;

с циклогептилизоцианатом получают N-{4 5-метилизоксазолил - (3) - карбамидометил бензолсульфонил}-циклогептилмочевину, т. пл. 209Т;

с циклооктилизоцианатом получают N-{4- 5метилизоксазолил-(3)-карбамидометил - бензолсульфонил} - циклооктилмочевину, т. пл. 95°С.

П р имер 13.

Аналогично примеру 1:

из хлорида 5-метилизоксазол-(3)-кабоновой кислоты и 4-(у-аминопропил)-бензолсульфо11ампдгидрохлорида получают 4-(л-Г5-мет1глизоксазолил-(З) - карбамидо - пропил) -бензолсульфонамид, т. пл. 71°С, и из пего с циклогексилизоциапатом получают (7- 5-Meтилизоксазолил-(З) - карбонамидо - проиил}бензолсз льфонил -циклогексилмочевину в виде бесцветного мелкокристаллического порошк а. т. пл. 180-182°С.

Пример 14.

Аналогично примеру 1:

ИЗ хлорида 3,5-диметилизо Ксазол-(4)-кар|боновой кислоты и 4-(р-аминоэтил)-бензолсульфонамидгидрохлорида получают 4-(р-ГЗ,5-диметилизоксазол-(4) - карбамидо -этил} - бензолсульфонамид, т. пл. 173°С, и из него с пиклогексилизопианатом получают (,5диметилизоксазол-(4)-карбамидо - этил}-бензoлcvльфoнил -N-циклoгeкcилмoчeвинy в виде бесцветного мелкокристаллического порошка, т. пл. Ч67°С.

Пример 15.

Аналогично примеру 1:

из хлорида 3.4-тетраметиленнзоксазол - (51карбоновой кислоты и 4-ГЗ-аминоэтил1-бензолсульсЬонамидгидрохлопида получают 4--ГВ-Г3.4тетпамети.тенизоксазол - (5) - каобамидо этил -бeнзoлcvль(tloнaмид, т. пл. 162-165°С, и из него с пнклогексилизоцианатом получают

N-/ -4-(,4-тетраметиленизоксазол-(5)-кар

.X

бамидо -этил} - бензолсульфонил - циклогексилмочевину в виде прозрачного мелкокристаллического порошка, т. пл. 143°С.

П п и ме р 16.

Аналогично примеру 1:

из хлорида 4.5-тетраметиленизоксазол - СЗ)каобоновой кислоты и 4-(13-аминоэтил)-бензолсульфонамидгилоохлорида получают 4-IBГ4,5-тетраметиленизоксазол - (3)-карбамидо эти.п}-бензолсульфонамид. т. пл. 175°С, и из него с пиклогексилизоцианатом получают N/ Ч

4-{р-{4,5-тетраметиленизоксазол - (3)- капба,

мидо -этил} - бензолсульфонил -N-циклогексилмочевину в ВИде бесцветного аделко-кристаллического порош ка, т. пл. 153°С.

При мер 17.

Аналогично примеру 1:

из 3.5-лиметилизоксазолил-(41-хлорида УКСУСНОЙ кислоты и 4-(В-аминоэтил)-бензолсульфонамидгидрохлорида получают 4-1В-Г3.5-лметилизоксазолил-(4)-ацетямидо - этил}-бе1гзолсульЛонамид. т. пл. 168°С, и из него с циклогексилизоцианатом лолучают М- 4-{р-Г.З

тиметилизоксазолил - (4) - ацетамидо -этил}бензолсульфонил ;-циклогексилмочевинл как

бесцветный мелкокристаллический порошок, т. пл. 160-163°С.

Пример 18.

Аналогично примеру 1;

из хлорида 5-метилизоксазол-З-карбоновой кислоты и 4-(р-амннопропил)-бензолсульфо гамртдгт1дпохлопида Получают 4-1В-Г5-метилизоксазолил-(З) -карбамило1-пропил) - бензолсульфонамид, т. пл. 174°С, и из него с циклогексилизоцианатом получают М- 4-{В-Г5-метилизоксазолил - (3) - карбамидо - пропил бензолсульфонил j;- N- ци-клогексилмочевину,

т. пл. 58°С.

Пример 19.

Аналогично примеру 1:

из хлорида 5-метилизоксазол-З-карбоновой кислоты и 4- (а-амннопоопил) -бензолслльФопамидгилрохлорида получают 4-- о-Г5-мртилизоксазолил - (3) - карбонамидо - пропил}бензолсульфонамид, т. -пл. 165°С, и из него с циклогексилизоцианатом получают N 4-{а- 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо -пропил}-бензолсульфонил /- N - циклогексилмочевину. т. нл. 185°С.

Пример 20.

Аналогично примеру 1:

из хлорида 1,5-диметилпиразолил - (ЗЧ-карбоновой кислоты (полученного из соответствующей карбоновой кислоты и тионилхлорила) и 4-(р-аминоэтил) - бензолсульфонамидгидрохлорида получают 4-13-Г1.5-днметилпиразолил - (3) - карбоксамидо -этил} - бензолсульфонамнд, т. пл. 225°С. из него с циклогексилизоцианатом получают N- 4-p-f 1,5-диметилпиразолил - (З)-карбоксамидо -этил}-бензолсульфонил -циклогексилмочевину, т. пл. 205-

207°С.

Пример 21.

Аналогично примеру 1:

из хлорида 3-метилизотиазолнл - (Б) - карбоновой кислоты и 4- (р-аминоэтил) - бензолсульфонамидгидрохлорида получают 4-(Р-ГЗметилизотиазолил - (5)-карбоксамидо -этил}бензолсульфонамид, т. пл. 190°С. и из него с

циклогексилизоцианатом получают N- 4-{( - метилизотиазолил - (5) - карбоксамидо этил}-бензолсульфонил - циклогексилмочевину, т. пл. 17б°С.

Пример 22.

.Аналогично примеру 1:

из хлорида 5-метилизоксазол - 3-карбоновой кислоты и 3 - (р-аминоэтил) - бензолсульфонамидгидрохлорида получают 3-(|3-Г5-метилизоксазолил - (3) - карбамидо -этил}-бензол