Изобретение касается получения новых соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.
Новые производные хипазолин-2-она по сравнению с их ближайшими аналога1ми проявляют кратное улучшение фармакологических свойств.
Описывается, основанный на известной реакции, способ получения производных хи}1азолин-2-она общей формулы
СН,
N t-0
RI
.i
/
Y Т
Ri-водород, фтор, хлор или бром; Y -фенил или группа общей формулы
Кз
группа с 1-4 атомами углерода, низшая алкильная группа с 1-4 атомами углерода или трифторметильная группа,
R4- водород, галоид, оксигрунпа, низшая
алкильная группа с 1-4 атомами углерода, низшая алкоксильная группа с 1-4 атомами углерода. Способ состоит в том, что соединение общей формулы
15
или
где RI и Y имеют указанные выше значения, а Hal - хлор, бром или йод, окисляют в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Окисление предпочтительно осуществляют раствором перманганата натрия или калия.
а)раствор 2 г 4-фенилхниазолина в 10 мл метылйодида оставляют на ночь при кол1натыой температуре, затеям нагревают 8 час с обратным холодильником. Смесь охлаждают, кристаллический осадок отфильтровывают и промывают диэтилэфиром. Полученный 1-метил-4-фенилхииазолиниййодид плавится нрн 200-20ГС,
б)к суспензии 5,7 г 1-метил-4-фенилхиназолиййоднда в 300 ял очищенного диоксана добавляют медленно раствор 4 г перманганата калия в 150 лгл воды. Реакционную смесь оставляют стоять 15 мин при комнатной температуре, затем приливают 10 мл диоксана, а также 25 мл 1%-ного водного раствора тиосульфата натрия, причем разлагают избыток перманганата и восстанавливают образовавшийся йод. Полученную смесь фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме до объема 100 мл. После этого придают 80 мл метиленхлорида и 80 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают сначала 50 мл 2%-ного водного раствора карбоната натрия и затем 40 мл воды, после чего сушат над сульфатом натрия и исправляют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этилацетата, к полученному раствору приливают 8 мл диэтилэфира и кристаллический осадок отфильтровывают. Получают 1-метил-4 - феннл - 1Н - хиназолин - 2 с т. пл. 142-145°С.
Пример 2. Получение 1-метил-4-фенил1Н - хиназолинона - 2.
а)К раствору 18 г 1-метил-4-фенилхиназолиниййодида в 500 мл абсолютного этанола и 250 мл метиленхлорида добавляют при комнатной температуре 6 г натрийборгидрида в небольших порциях. Через 45 мин приливают
3мл уксусной кислоты для разложения пзбыточного натрийборгидрида, затем испаряют в вакууме и остаток обрабатывают 180 мл метиленхлорида и 10 Ж.Л 5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Органическую фазу отделяют, промывают 250 мл воды, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают 1 - метил - 4 - фенил-1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла.
б)К раствору 12 г 1-метил-4-фенил - 1,2,3,
4- тетрагидрохиназолина в 500 мл очищенного диоксана добавляют медленно раствор 13,2 г перманганата калия в 250 мл воды. Затем реакционную смесь оставляют стоять 10 мин при комнатной температуре и для удаления избыточного перманганата добавляют 25 мл технического диоксана. Полученную смесь фильтруют, фильтрат испаряют в вакууме до 100 мл и добавляют 120 мл метиленхлорида и 150 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают сначала 150 мл 2%ного водного раствора карбоната натрия и затем 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл этилацетата, к полученному раствору добавляют 15 мл диэтилэфира и кристаллический осадок отфильтровывают. Получают 1-метил-4-фенил-1Н-хиназолинон-2 с т. пл. .
Пример 6. Получение 1-мет 1л-4-(/г-хлорфенил -1Ы-хиназолинона-;.
а)К эфирному раствору я-хлорфениллития, полученному реакцией и,Уб г /г-оромхлороензола в 10 мл абсолютного диэтилэфира с 6,. мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в течение оО мин при комнатной температуре, добавляют и,Ь5 г хиназолина в Ш мл абсолютного диэтилэфира и полученную смесь перемешивают 1U мин. Полученную литиевую соль разлагают взбалтыванием реакционной смеси с iO мл воды. Органическую
фазу отделяют, сушат над безводнььм сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 4-(/г-хлорфенил) - 3,4дигидрохиназолин с т. пл. 166-iG/ C.
К раствору b г 4-(д-хлорфенил)-о,4-дигидрохиназолина в 2UO мл сухого диоксана дооавляют при комнатной температуре по порциям 60 мл водного раствора перманганата калия (5,27 г перманганата калия в 10U мл
воды). После этого разлагают избыточный перманганат, добавляя по каплям муравьиную кислоту до обесцвечивания раствора. Осаждающийся неогранический осадок отфильтровывают и фильтрат иснаряют в остаток оорабатывают 1UU мл смеси метиленхлорид - вода (1: ij, органическую фазу отделяют, сушат пад безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. 11ерекристаллизацией остатка из диэтилэфира получают 4-(/г-хлорфе1П1Л)-хиназолин с т. пл. 122-123°С.
б)Раствор 4,5 г 4-(/1-хлорфенил) - хиназолина в о5 мл метилйодида оставляют стоять 16 час при комнатной температуре, затем нагревают 18 час с обратным холодильником. Полученную смесь охлаждают, осаждающий кристаллический осадок отфильтровывают и промывают диэтилэфиром. Получают 1-метил,4-(п-хлорфенил) - хиназолиниййодид с т. пл.
222-22Ь С.
Аналогично описанным в примере 2 способом реакцией обмена метилйодида с 4-(п-метоксифенил) - хиназолином получают 1-метил4-(л-метоксифенил) - хиназолиниййодид с
т. нл. 228-232°С (после перекристаллизации из этанола); с 4 - (2,6-диметоксифенил) - хиназолином - 1 - метил - 4- (2,6 - диметоксифенил) - хиназолиниййодид с т. пл. 198-202°С (разл.) (после перекристаллизации из этилацетата); с 4 - (м - хлорфенил) - хиназолином - 1-метил-4-(и-хлорфенил) - хиназолиииййодид с т. пл. 200-210°С; с 4-(2,3 - диметилфенил) - хиназолином - 1 - метил - 4 ,(2,3-диметилфенил) - хиназолиниййодид с т.
пл. 208-210°С; с 4-(./и - трифторметилфенил)хиназолином - 1 - метил - 4 - (ж-трифторметилфенил) - хиназолиниййодид.
