СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-АМИНОБЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИПА Советский патент 1972 года по МПК C07D499/12 C07D499/54 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сб-амипобензилпенициллина, который находит широкое применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ иолучения а-аминобензилиенидиллина путем взаимодействия 6-амипопенициллановой кислоты (6-АПК) с ангидридом N-карбоновой кислоты фенилглицина в среде водного раствора кислоты. Продукты выделяют известным способом.

С целью повышения выхода продуктов и упрощения процесса предлагается способ получения а-аминобепзилпенициллина, заключающийся в ТОМ; что 6-аминопепициллановую кислоту или ее третичную алкиламинную соль подвергают взаимодействию с ароматическим альдегидом, не содержащим сс-оксигруииу. Полученный при этом продукт подвергают взаимодействию с апгидрпдом N-карбоиовой кислоты фенилглицина в двухфазной системе растворителя, состояшего из 30-70 об. % воды и 70-30 об. % хлорированного алкана, содержащего не более четырех атомов углерода и не более трех атомов хлора на один углеродный атом. Образующийся при этом альдегид растворяется в opraHHj ческой фазе, а целевой продукт - в водной фазе. Продукты выделяют известиым способом.

Предлагаемый способ позволяет уменьшить объем Бодиой среды, которая должна быть впоследствпи удалена, что упрощает процесс. Повыщению выхода целевого продукта способствует также ускорение регенерации продукта вследствпе проведения нроцесса в двухфазной системе.

В качестве химически активных ароматических альдегидов, образующих продукт реакции

с 6-амипопенициллаповой кислотой или ее солью, используют бгпзальдегид или иросто замещеипые производные беизальдегидов, в которых фенильная группа содержит диоксиметиленовую группу, одни или два атома галогена, в особеииостн хлора или брома, группу иизщего алкокснла, например метоксила (что наиболее иредпочтительпо), этоксигруппу и т. д. а-Оксигрунну эти соединения не содержат. Кроме бензальдсгида можно использовать /г-анпсовый альдегид, о-, иг- или п- хлорбензальдегид, пппероиал, о-, м-, /г-хлорбензальдегид и т. д.

6-Аминопенициллановая кислота, применяемая в данной реакции, находится пренмуществеппо в виде , пол чаемой при взаимодействии с третичным алкиламииом, в котором третичная алкг|ЛЫ ая группа включает примерно 7-10 атомов углерода, например с третичным октиламипом, третичным нониламином и другими аналогичными соедннениями, но предпочтительно с первыми.

Для получения двухфазной системы растворителя используют не смешиваемый с водой хлорированный алкан, содержащий не более четырех атомов углерода, причем на один атом углерода этого соединения приходится не более трех атомов хлора. Примерами этих соединений являются метиленхлорид (который наиболее предпочтителен), хлороформ, трихлор мети лен, дихлорэтилен и прочие аналогичные соединения. Количестгю не смешиваемого с водой растворителя - хлорированного углеводорода, используемого в двухфазной системе растворителя, составляет примерно 30- 70 об. % по отношению к воде, хотя в большинстве случаев почти равные объемы обоих растворителей дают наилучшие результаты.

Реакция взаимодействия нродукта реакции альдегида и 6-аминопенициллановой кислоты с ангидридом N-карбоновой кислоты лучше всего протекает в кислой среде при рН примерно 4-6, преимущественно около 4,5-5,5, и при температуре несколько выше температуры замерзания воды, нанример от 1 до 15°С.

По наиболее предпочтительному варианту предлагаемого способа соль третичного алкиламина б-аминопенициллановой кислоты, особенно соль третичного октиламина, подвергают взаимодействию с ароматическим альдегидом, предпочтительно с бензальдегидом или анисовым альдегидом, в водном растворе преимущественно при рН 6,0-9,0. Продукт реакции легко выкристаллизовывается из раствора даже в том случае, когда в качестве исходного продукта используют раствор неочищенной 6-аминопенициллановой кислоты.

Продукт реакции альдегида и 6-аминопенициллановой кислоты, находящийся в виде соли, растворяют в смеси, состоящей, примерно из равных объемов воды и хлорированного углеводорода, в особенности хлористого метилена, охлажденного до температуры 1-5°С. Продукт реакции, который растворяется в фазе органического растворителя, используют в количестве приблизительно 0,1-0,2 моль по отношению к органическому растворителю. Значение рН устанавливают, например, с помощью соляной кислоты приблизительно до 4,5-5,5. Ангидрид N-карбоновой кислоты ф.енилглицина добавляют в количестве, приблизительно эквимолярном содержанию продукта реакции альдегида с 6-аминопенициллановой кислотой. По окончании реакции нерастворимые продукты отделяют фильтрацией или центрифугированием. После отделения водной фазы от органической из водной фазы выделяют а-аминобензилпенициллин.

Конечный продукт существует в виде оптически-активных форм или их рацемических смесей, которые пригодны для использования фенилглицина в D, L или рацемической форме.

цина фосгеном в инертном растворителе, например толуоле, диоксане или тетрагидрофурапе, и отделения этого продукта путем выпаривания или осаждения с гексаном.

По предлагаемому способу L-форма или рацемические формы могут использоваться вместо оптически-активных исходных соединений. Пример 1. К 750 Л1л гидролизата 6-аминопенициллановой кислоты (водная смесь, полученная в процессе ферментативного гидролиза пенициллина, имс ОН1ая рН 8,0 и содержанитя 24,0 г 6-аминоненициллановой кнслоты), добавляют 108 .iu водного раствора третичного октиламииогидрохлорида (примерно

50 вес. % октггламина) и 25,5 мл бензальдегида. При этом образуется суспензия кристаллов и величина рН иадает до 6,3-6,5; зиачение рП поддерживается в этих пределах в течение 2 час благодаря использованию третичного октиламина. Эту смесь выдерживают при 5°С 2 час. 6-Бензилнденаминопенициллановую кислоту в виде третичной октила.миновой соли отфильтровывают и кристаллы промывают 75 мл воды, а затем 75 мл толуола. Выход

продукта 51,5 г (колориметрическое испытание 981 у/мг).

Затем приготавливают суспензию 125 г D-a-фенилглицина в 1,25 л тетрагидрофурана и нагревают ее до 40°С, после чего медленно

вводят фосген с такой скоростью, чтобы поддержать температуру в пределах 45-50°С. Добавление фосгена продолжают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным (2 час 10 мин), после чего для удаления избытка

фосгена пропускают азот. Далее раствор выпаривают под вакуумом до 265 мл и медленно вводят 80 мл гексана при быстром перемешивании в течение 20 мин. Суспензию выдерживают при 5°С в холодном помещении

1 час, после чего кристаллы фильтруют, промывают дополнительно 200 мл гексана и нродукт высущивают в течение ночи под вакуумом над пятиокисью фосфора. Выход 125,1 г. Смесь 250 мл хлорида метилена и 250 л{Л

воды охлаждают до 1°С и добавляют 15 г 6-бензилиденаминопенициллановой кислоты в виде соли третичного октиламипа. После добавления 0,6 мл бензальдегида значение рН смеси доводят до 4,8, используя 18%-ную соляную кислоту (в течение 5 мин. Затем добавляют 2,8 г ангидрида N-карбоновой кислоты фенилглицина и реакцию продолжают 5 мин при указанном значении рН и указанной температуре. Следующую пордию ангидрида N-карбоновой кислоты фенилглицина в количестве 2,8 г (всего 5,6 г; 0,91 эквивалента) добавляют в течение 40 мин и реакционную смесь перемешивают дополнительно 1 час при температуре в интервале 1-3°С и при значеНИИ рЫ 4,7-4,9.

Нерастворимые вещества (0,9 г) удаляют центрифугированием и полученные слои разделяют. Водный слой после выдержки в течение 1 час при 5°С фильтруют. Водный фильтрат