СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-ЛМИНОАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1972 года по МПК C07C101/04 

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминоалканкарбоновых кислот, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения соединений формулы

СНз

R,a сн -с-соон

v

Н R3

где RI, R2 и Ra - водород или ацилгруппа, обладающих фармакологической активностью. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений формулы I

NHjRg

I Ph-с-С-СООН

1 I

Предлагается способ получения р-аминоалканкарбоновых кислот формулы I или их солей, заключающийся в том, что в соединении формулы

Y, Нз I I Ph-C-C-y,

1 I R, R.

где YI обозначает аминогруппу или связанную с остатком Y2 аминогруппу;

Y2 - переводимый в карбоксигруппу остаток, нанример этерифицированная в эфир или амидированная карбоксильная группа;

Ph - фенил, содерн-сащий по меньщей мере одну оксирруппу, например 3,4-диокси-, 2,6-диокси- или 3,4,5- или 2,3,4-триоксифеннловый остаток;

RI, Ra и Нз имеют указанные значения,

переводят остаток Y2 в карбоксигруппу изпестным способом, нанример нутем гидролиза, и при этом одновременно переводят связанную с остатком Ya аминогруппу в свободную ами ;огруппу. можно модифицировать одновременно или по этапам одну нлн более грунпировок. Реакцию проводят с использованием обычных гидролитических, восстанавливающих или гидрогенолитическнх средств, преимущественно в присутствии растворителей или разбавителей или их смесей, с охлаждением или при повышенной температуре и/или в присутствии каталитических веществ и/или активизаторов, и/или иод повышеппым давлением и/или в атмосфере инертного газа, как азот. Расщеиление полученных изомерных смесей в чистые изомеры можно осуществлять известным сиособом. Полученные рацематы, в которых свободные гидроксильные группы в соответствующем случае времеиио замещены, иапример, ацилированы или этерифицированы в простой эфир, можно переводить, например, в соли, иреимуществеппо в соли с оптически активными основаниями, как оптически активный сс-фенилэтиламин, а-(1-нафтил)-этиламии, хииии или брущ-ит, а также в кислотно-аддитивные соли с соответствующими оптически активпыми кислотами. Полученные смеси диастереоизомерных солей разделяют на отдельные соли на основании физико-химических отлпчий, например растворимости, способности кристаллизации и т. д., и освобождают из солей оптически активные антиподы. Получениые рацематы можно также разделить па оптически активные антиподы путем фракционированной кристаллизации в соответствующем случае из оптического растворителя, или путем хроматографии, в частности топкослойпой хроматографии, на оптически активном наполнителе. Смеси диастереоизомериых соединений разделяют общеизвестным способом на чистые изомерные соедипеиия па основанни их физико-химических отличий (растворимости, точек кипеиия и т. д.), например, фракционированиой кристаллизацией или дистилляцией. В зависимости от условий реакции и исходных веществ соедииения получают в свободном виде или в виде солей. Соли можно переводить общеизвестным способом в свободные соединения. Пример 1. 1 г метилового эфира (З-аминор-(3-бром-4-оксифеиил)-пропионовой кислоты нагревают в 10 жл 1 и. раствора едкого натра в течение часа с обратным холодильником. После охлаждения нейтрализуют 7,2 мл 1 и. соляной кислоты. При этом выпадает р-амниор- (З-бром-4-оксифеиил) -пропионовая кислота формулы с:н-с Н2-соон т. пл. 173°С (разлагается). этанола в течение 4 час (при перемешивании) с обратным холодильником. После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и перекриеталлизовывают из простого эфира - диметилформамида. Таким образом получают р-амино-р-(-3-бром-4 - метоксифеиил) -пропио новую кислоту с т. пл. 224-225°С. 13 г р-амино-р-(3-бром-4-метоксифенил)-пропионовой кислоты при температуре прибавляют к 65 мл бортрибромида и при этой температуре перемещивают в течение 10 лш«. Затем прекращают охлаждение и продолжают перемешивать в течепие 12 час при комнатной температуре. Затем выпаривают в вакууме досуха и к остатку при охлаждении прибавляют метанол. Метаиоловый раствор высушивают досуха в вакууме. Полученный таким образом остаток перекриеталлизовывают из смеси метанола, сложного уксусного эфира и простого эфира. Таким образом получают оксибромид сложного метилового эфира р-амино-р-(3бром-4-оксифепил)-пропионовой кислоты с т. пл. 178-18ГС. Пример 2. Аналогичным образом получены следующие соединения: р-амино-(3 - (3,4 - диоксифенил) -пропиоиовая кислота, гидрохлорид, т. пл. , ( - ) - рамино-р-(3,4-диокснфенил) -нронионовая кислота, (-) - 5-амино-р-(3,4-диоксифенил)-пронионовая кислота; а-метил- 5-амиио-р-(3-оксифенил) - иронионовая кислота, т. пл. 264-265°С; р-амино-р-(3-оксифенил)-проиионовая кислота, т. пл. 235-236°С, (-f) - р-амино-р-(3-оксифенил)-пронионовая кислота, (-) - р-амино-р-(3-оксифе11ил)-пропионовая кислота; р-амипо-р-(2-оксифепил)-пропионовая кислота, т. пл. 235-236°С, гидрохлорид т. пл. 181 - 183°С, ( + } - р-амино-р-(2-оксифенил)-пропионовая кислота, (-) - р-амппо-(2-оксифепнл)-ироиионовая кислота. Предмет изобретения Способ получения р-аминоалкацкарболовых кнслот формулы Ph-C-C-COOH I I где Ph - фенил, содержащий по меньшей мере одиу оксигруппу, Rb R2, Ra обозпачают водород или низший алкил, также их солей, отличающийся тем, что в оединении формулы Ph-C-C-Y 5 YS - переводимый в карбоксигруппу остаток, например этеркфицировапная в сложный эфир или амидированная карбоксильная групна, Ph, Rb Кг и Кз имеют указанные значения, переводят остаток Y2 в карбоксигруппу из-5 вестным способом, например путем гидролиза, б и при этом одновременно связанная с остатком z аминогрунна превращается в свободную аминогрупну. с последуюш,им выделением целевого нродукта известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата млн оптическн активного антипода.