СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Р АМИНОАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1973 года по МПК C07C229/36 C07C227/06 

Изобретение относится к способам получения новых аминоалканкарбоновых кислот, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения соединений общей формулы

CHj К,0-| СН2-С-СООН

К,0N

X

Н R

где RI, Ra и .Ra - водород или ацильная грунпа,

обладающих фармакологической активностью. Предлагается способ получения р-аминоалканка.рбоновых кислот общей формулы

NF2 R-.

Ph-c -с-сооа I I

R, Б.

где Ph - фенил, содержащий, по меньщей мере, одну оксигруппу;

Ri, Rs и Rs - водород или низший алкил, или их солей за исключением Z)L-p-aMHно-|3-(2-оксифе11ил)пропионовой, DL-p-амииор-(3-оксифеиил)иропиоиовой, OL-p-амцно-р(4-оксифеннл)пропионовой, DL- -auuno - р-(2окси-3-метнлфеннл)пропионовой, DL - р - (2окси-4-метилфеннл)пронионовой, DL - р - амино-р-(2-окси-5-метилфенил)пропноновой, Dli- амино-р-(3 - фтор - 4 - оксифенил)пропионовой, /.-р-амино-р-(2-хлор-3,4 - диоксифсннл) пронионовой, DL - р-амнпо-р-(3-метокси-4-окснфенил)пропионовой и О1-р-амнно-р-(3,4-диоксифенил)пронионовой кислот. Указанные соединения обладают ценными лечебиыми свойствами.

Способ заключается в том, что в соединепии общей формулы

X Rb

Ph-C-C-COOH

I I

W R.;

где X означает одновалентный, a вместе с W двухвалентный, переводнмый в амииогрунну остаток;

W имеет значения, указанные для Ri, Ra и

Rs;

3

Ph имеет указанное значение, или в их таутомере остаток X-С-W нереводят в аминогруппу одним нз нзвеетных снособов, например путем восетановления или гидролиза. Переводимыми в амнногрунну остатками являются, например, ациламнногрунна, реакционносиособная этернфицнроваиная в сложный эфир гидрокснльиая грунна и т. д. Реакцн)о проводят известным сноеобом, нрнчем можно моднфнцнровать одновременно или по этапам одну или более грунннровок. Реакцию ведут с нсио.1ьзованнем обычных гидролитических, восстанавливающих или идрогенолитических средств нреимуществеппо в нрисутствии растворителей или разбавителей, или их CMeceii нри желании или нри необходимости с ох;1ажденнем или нри повыилмню) температуре и/или в приеутствии каталитических веществ, п/нлп под новыи1енным давлением, и/или в атмосфере пиертного газа, например азота. Расщенлять полученные изомерные смееи в чиствш изомеры можно извеетпым способом. Рацематы, в которых свободные гндроксильные груниы времеппо защищеиы, например ацилированы или этернфицировапы в простой эфир, можно переводить, например, в соли, преимущественно в соли с оптически активными осиованнямн. Полученные смеси диастереоизомерных солей разделяют на отдельные если, исиользуя их физико-хнмические отличия, иапример растворимость, способность к крпсталлизации и другие, и освобождают из солей оптически активиые а ггиио.аы. Смеси д,иастереоизомерных соедииеиий разделяют известным способом па чистые изомерные соеди1 сния, например фракционироваиной крнсталлизацией илн дистилляцией.

Пример 1. В горячий pacTisop 9,9 г натрии в 330 мл абсолютиого этанола добавляют горячий раствор 29,9 г гидроксиламггно-гидрохлорида в мало.м количестве воды. Смесь затем быстро ох.таждают, отфи; ьтров)1вают от выпавшего хлористого натрия и кинятят фильтрат, содержаицп свободны гндроксиламнн, с обратным холодильником вместе с 29,9 г кофейной кнслоты. Через 1 час на кннящий реакцнопиый раствор воздействуют актнвнрованным углем и фильтруют. В фильтрат добавляют еще 30 Л1Л воды и кютятят в течоппе 4 час с обратным холодильнико1М. По охлаждении отфильтровьп ают выиавпгнГ кристаллический продукт, содержании (5-амино-р-(3,4дигидроксифеипл) Н1)о п1оновую кислоту, н растворяют в 20 мл 2 п. раствора соляной кислоты в этаноле при нагревании. При добавлении простого эфира вынадает гид)ох;1орид р-амино-р- (3,4-дигидрокснфеннл) нронноповой кислоты с т. нл. 186°С.

Получепный свободный рацемат моднфиннруют в соль с оитичееки а.ктнвным ociioisaпием, таким как (-(-)-а-феннлэтиламнн. Образовавшуюся смесь переводят, нанрнмер, фракциоппроваппой кристаллизацией в соли онтически активных аитииодо, а из соле в результате возде11ствия кислым средством нолучают свободные ( +j -р-амнно- (3,4--дигидроксифеинл)нронионовую и (-) -р-амнно-р- (3,4-д11гидроксифенил)ироиноповую кислоты, которые по желанию можно перег.ести в их соли.

Пример 2. В горячи раетвор 7,25 г атрия в 120 мл абсол от ого добавляют горячий раствор 22 г гидроксилами гидрохлор да в количестве воды, смесь затем быстро охлажда от. Выпавп1 Й хлористьи патр Й отф льтровывают, вф Л /грат добавляюг

10,2 г Л- - ДрОКС -а-МеТ 1ЛКОр Ч1 01 1 в 8 с ОбраТ1 1ЛМ Х0. 0ДИЛЬ КОМ. По ОХЛ ВЫКрИСТаЛЛ ЗОва Ш Йся материал отф1и ьтровь ва от а утче и . 11о. |j-(3 ИДрОКС фе л)-а-МеТ. К СЛОТа

лавится ри 264-26о С.

П р и м е р 3. в раствор 12 г в 400 .мл абсол отпого добавляют раствор 36 г Г 1ДрОКСИЛаМ1 -Г ДрОХЛОр Да в 2о

вод. Смесь , oтф льтpo)вaют от

ВЬ 1а15Ше 0 i ДОбаВЛЯ ОТ в

фильтрат 33 г лг-гидрокснкорич ой К1 слоть. Массу в 5 час е обрат1 лм холод..м, оставляют етоять 12 час рн температуре i отф 1льтровь ва от кристал.пическ осадок. По )еталл заЦИИ из воды ИОЛуЧаЮТ (i-aM 0-lj-(3-1- ДрОКСИфе ил) нроииоиовую кислоту, т. пл. 235-236°С. свободный рацемат модифиц РУЮТ в соль с )М ,

таким как ( + )-а-феиилэтилами 1. Образовавшуюся смесь переводят, , ,по 1ировац ОЙ кристалл 1за,ией в сол оптически актиЕ ых а Т иодов. Из еолей олучают в результате воздействия средством евобод ые (Н-)-р-ам о-(3-(3-гидрокснфе ил) -нроцио овую и ()-р-амн 0-р-(3- 1дроксифе ил)нрон 10 1овую КИСЛОТЫ, которые 10 жела ИЮ . ПеревеСТ в их СОЛ.

П р и м ер 4. в раствор 12 г натрия в 400 мл абсол от О о добавли 0т го)ячи|1 раствор 36 г ГИДрОКС. аМ -Г ДрОХс 0)Да В 30 .Л ЮД. В) ХЛОрИСТ Й ОТФИЛЬТровыва от, к фильтрату 29,2 г о ДрОКС КОр ЧНО 1 К СЛОТЬ. СмеСЬ 11 час с обраТ 1М ХО; ОДПЛЫ ИКОМ, O Ч JИЛЬTpOBbi ia OT осадок и вымывают эта 1олом. ПолуЧа ОТ р-аМ 0-|3- (2- 1ДрОКСИфе1 1 Л) ) , т. ПЛ. 235-236°С.

(;оОТ 1еТС1Иу ОИ,Г ГИДрОХ() Г ОЛуЧаЮТ

возде11ствием ia 2 . раСТВОрОМ СОЛЯ1 ОЙ . В 1 разбаВЛС - еМ НрОСТ М . Г 1Дрохлорид р-ами 0-р-{2-г 1дрокс феннл)проппОИОВО кислоты ПЛаВИТСЯ 181 - 183°С.

П()луче1 ЛЙ СВ060Д П 1 раЦеМаТ МОДИф,Ц

руют в соль с ог Т11чоски оспова U eM, таким как ( + )-а-фе 1илУТ лам(. Образовав нуюся смесь переводят, , криста; Л зацией в сол оптически а 1тинодов, а 13 солей 0лучают в резул)Тате воздействия средСТВОМ СВ( ( + )-р-аМ 10-р-(2-ГИД1)ОКСНфенил) пропионовую и (-)-|3-амино-р-(2-гилрокснфенил)пропионовую кислоты, которые можно по желанию перевести в их соли.

Предмет изобретения

Способ получения р-аминоалканкарбоновых кислот общей формулы

Ri

h-C -С-СООН

I I

R, К,

где Ph - фенил, содержащий, по меньшей мере, одну оксигруипу;

RI, R2 и Ra - водород или низший алкил, а также их солей за исключением 1)1-|3-амино-р-(2-оксифенил)пропиоиовой, /)L-p-aMniioР- (3-оксифенил) проиионовой, Д -р-амино-р(4-оксифенил)пропионовой, DL - р-амино-р-(2окси-3-метилфеиил)пропионовой, DL - р - (2окси-4-метилфенил)пропиоиовой, DL - р - амино-р-(2-окси-5-мстилфе1 ил)пропио1ЮвоГ1, Dh- амино-р-(3 - фтор - 4 - оксифеипл) проиионовой, /)-р-амино-р-(2-хлор-3,4 - диоксифепил) ироиионовой, О1-р-аыино-р-(3-метокси-4-оксифенил)пропионовой и Z)L-p-aMiiHO-p-(3,4-диоксифенил) проиионовой кислот, отличающийся тем, что в соединении общей формулы

R,,

I

С-СООН

I

R2

где X - одновалентный, а вместе с W двухвалентный, переводимый в аминогруппу остаток; W имеет зиачения, указанные для Ri, Ro и Rj; Ph имеет указанное значение, или в их таутомере остаток X-С-W нереводят в аминогрунпу известным способом, папример путем восстаиовлепия или гидролиза, и целевой продукт выделяют обычным путем в виде свободного соединения или соли.