СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ Советский патент 1972 года по МПК C07C311/58 C07C311/59 C07C127/19 

Изобретение относится « способу получения не известной ранее бензолсульфонилмочевины общей формулы

Л-co-i H-Y- y- зог-кк-с-ин-к

или ее солей,

где R - низший алкил или алкенил, преимущественно метил; X - иизщий ацил, трнфторметил, нитро-, циано- «ли метилмеркаптогруппа, фенил, бензил, причел X находится в положении 4 или преимущественно ,в положении 5 по отнощению к карбамйдной группе;

У - СН2СН2 ::, - СН - CHj-,

СНз

- СН2 - СН-; I СН,

R - алкил или алкеиил с 3-6 атомами углерода каждый, низщий фенйлалкил, низший циклогексилалкил, циклогептилметил, циклогентилэтил, циклооктилметил, эндоалкнленалкиленциклогексилметил или эидоалкиленциклогексенилметил с 1-2 атомами эндоалкиленуглерода, низший алкилциклогексил, низший алкоксициклогексил, циклоалкил с

5-8 атомами углерода, циклогексенил, циклогексеиилметил.

Низший алкил, низший алкенил или низший ацил всегда содержат атом углерода в прямой или разветвленной цепи.

Новые соединения могут найти применение в фармакологии в качестве средств, снижающих содержание сахара в «рови. Причем по эффективности эти соединения превосходят известные аналогично действующие вещества

того же класса соединений, например N-(4-Meтилбензолсульфони л )-N-бyтил мочевину.

Предложенный способ состоит .в том, что сульфонамид общей формулы

20

или его соли, где X, Y и R имеют вышеприведенные значения, подвергают взаимодействию с R-замещенным изоцианатом, R-замещенной мочевиной, хлор ангидридом или эфиром соответственно замещенной карбаминовой кислотиокарбаминовой кислоты (R имеет выше указанные значения). Превращения можно осуществлять при от сутствии или в присутствии растворителей при комнатной или при повышенной темпера туре. Целевой продукт выделяют из реакционной массы известными приемами или переводят в соли путем обработки такими щелочными средствами, как гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов. Пример 1. М-{4- р-(2-этокси-5-ацетилбензамидо) - этил - бензолсульфонил) - N-(4-Meтилциклогексил) -мочевина (гране). 8 г (2-этокси-5-ацетилбензамидо) -этил бензолсульфонамйда (т. пл. 197-198С), полученного из 2-этокси-5-ацетилбензойной кислоты и 4-(р-аминоэтил)-бензолсульфонамйда, растворяют в 10,5 мл 2 н. натриевой щ-елочи и 40 мл ацетона и добавляют по каплям при О-5°С и перемешивании 3,1 г 4-мет1Илциклогексилизоцианата (транс). Затем дополнительно перемешивают 3 час при комнатной температуре, разбавляют водой и метанолом, отфильтровывают от нерастворимой части и подкисляют фильтрат разбавленной соляной кислотой. Полученная в кристаллической форме N-{4 р-(2-этокси-5-ацетилбензамидо) - этил - бензолсульфонил}-N-(4-метилциклогексил) - мочевина (транс) плавится после перекристаллизации из метанола при 162-164°С. Аналогично получают Ы-{4- р-(2-этокси-5ацетилбензамидо) - этил - бензолсульфонил}N-циклогексилмочевину, т. нл. 161-162°С (из метанола). Аналогичным способом из (2-метокси-5пропионилбензамидо) - этил -бензолсульфонаМИДа (т. пл. 203-205°С) получают N-{4- p-(2метокои-5 - пропионилбензамидо) - этил - бензолсульфонил}-N-циклогексилмочевину, т. пл. 136--138°С (.из метанола) и (3-(2-метокси-б-пропионилбензамидо) - этил - бензолcyльфoнил}-N-(4-мeтилциклoгeкcил) - мочевину (транс), т. пл. 137-139°С (из метанола); из 4 - |3 - (2-аллилокси-5-ацетилбензамидо)этил -бензолсульфснамида (т. пл. 169-171°С) получают Ы-{4- |3-(2-аллилокси-5-ацетилбензамидо) - этил -бензолсульфонил}-N-циклогексилмочевину, т. нл. 154-155°С (из метанола) и N-{4- j3-(2 - аллИлоксп-Б-ацетилбензамидо)этил - бензолсульфонил} - N-(4-метилциклогексил)-мочевину (транс), т. пл. 143-145 С (из метанола); из (2-метокси-4-трифторметилбензамидо) - этил -бензолсульфонамида (т. пл. 172-174°С) получают N-{4- p-(2-Meтокси-4-трифтормет1Илбензам Идо) - этил - бензолсульфонамйда (т. пл. 172-174°С) получают N-{4- p-(2-MeTOKCH - 4 -трифторметилбензамидо)-этил - бензолсульфонил} - N-циклогексилмочевину, т. пл. 182-183°С (из метанола) и N-{4- p- (2-метокси-4-трифторметилбензамидо)-этил - бензолсульфонил}-N-(4-мeтилцик- 6 логексил)-мочевину (транс), т. пл. 191 - 193°С (из метанола); из (2-метокси-5-фенилбензамидо) - этил - бензолсульфонамйда (т. пл. 213-214°С) получают N-{4- |3-(2-мeтoкcи-5-фeнилбензамидо) .. этил - бензолсульфонил - Nциклогексилмочевину, т. пл. 194- 195°С (из смеси метанола с диметилформамидом), N-{4 |3- (2-метокси-5-фенилбензамидо) - этил - бензолсульфонил}- |- (4-метилциклогекоил) - мочевину (транс), т. пл. 189-190°С (из смеси метанол-диметилформамид) и N-{4- p -(2-Meтокси-5-фенилбензам«до) - этил - бензолсульфонил - N - (4 - этилциклогексил) - мочевину (транс), т. пл. 183-184°С (из метанола); из (2-метокс«-5-бензнлбенза:Мндо) -этил -бен.. золсульфонамида (т. пл. 158-160°С) получают N-{4- p - (2-метокси - 5 - бензилбензамидо)этил - бензолсульфонил} - N- (4-метилциклогексил)-мочевииу (транс), т. пл. 150-151°С (из метанола); из (2-метокси-4-нитробензамидо) - этил - бензолсульфонамида (т. пл. 207-209°С) получают N-{4- |3- (2-метокси-4нитробензамидо) - этил -бензолсульфонил}-Nциклогексилмочевину, т. пл. 196-198°С (из метанола), N-{4- p-(2-мeтoкcи-4-нитpoбeнзaмидо) -этил -бeнзoлcyльфoнил}-N- (4-метилциклогексил)-мочевину (транс), т. ил. 197-198°С (из метанола) и N-{4- p-(2-MeTOKCH-4-H«Tpo6eH3aмидо) - этил - бензолсульфонил} - N-(4-этилциклогексил)-мочевину (транс), т. пл. 201 - 202°С (из смеси метанол-диметилформамид); из 4-(3- (2 - этокси - 4 - нитробензамидо) - этил бензолсульфонамида (т. пл. 213°С) получают N-{4- |3-(2-этoкcи - 4 - нитробензамидо) - этил бензолсульфонил} -N - |3 - циклогексилмочевину, т. пл. 174-176°С (из метанола) и N-{4- |3(2 -этокси-4-нитробензамидо) - этил -бензолсульфонил}-М-(4-метилциклогексил) - мочевину (транс), т. пл. 195-197°С (из смеси метанол- диметилформамид); из (2-метокси5-нитробензамидо) - этил -бензолсульфонамида (т. пл. 174-176°С) получают N-{4- p-(2-Meтокси-5 - нитробензамидо) - этил -бензолсульфoкIlл}-N- :: cлoIeкcил joчeвинy, т. пл. 146- 148С (нз метанола); из (2-этокси-4-трифторметилбензамидо) - эти л -бензолсульфонамида (т. пл. 228-229 С) получают N-{4- |3-(2этокси-4-трифторметилбензамидо) - этил -бензолсульфонил}-1 -(р - фенилэтил) - мочевину, т. пл. 148-149 С (из метанола), N-{4- p-(2токси-4-трнфторметилбензамидо) .- этил -бензолсульфонил} - N- циклогексилметилмочевиу,т.пл. 194-195°С (из метанола), N-{4-,6-(2токсн-4-трифторметилбензамндо) - этил -бенолсульфонил}-N-циклопентилмочевнму, т. пл. 143-144°С (из метанола), К-{4- |3-(2-этокси-4рИфторметилбензамидо) - этил - бензолсульонил}-N-(4 - изопропоксициклогексил)-мочеину, т. нл. 184-185°С (из метанола,) N-{4- p2-этокси - 4 - трифторметилбензамидо) - этил eнзoлcyльфoнил}-N-н-гeкcилмoчeвинy, т. пл. 73-174°С (из метанола) и N-{4- |3-(2-этoкcи-трифторметилбензамидо) - этил -бензолсульонил}-.-циклогептилмочевину, т. пл. 162- 64°С (из метанола); из (2-метокеи-5-трифторметилбензамидо)-этил - бензолсульфонамида (т. пл. 19 ГС) получают Ы-{4- |3-(2-метокои-5-трифторметилбензамидо) - этил -бензолсульфонил}-.Л-циклогексилмочевину, т. пл. (с разл.) (из метанола), Ы-{4- р-(2-метокси-5-трифторметИлбензамидо)-этил - бензолсульфонил}- 1-бутилмочевину, т. пл. 123- 125°С (из метанола), М-{4- р-(2-метокси-5-трифторметилбензамидо) - этил - бензолсульфонил} - М - (4 - метилциклогексил) - мочевину (гране), т. пл. 168-170°С (из метанола) и N{4- р - (2-метокси-5-трифторметилбензамидо)этил - бензолсульфонил}-Ы-циклогептилмочевину, т. пл. 104-106°С («3 метапола); из (2-зтОКси - 5 - трифторметилбензамидо) - этил бензолсульфонамида (т. пл. 200°С) получают N-{4- p - (2-этокси-5-трифторметилбензамидо)этил - бензолсульфонил}-Н-циклогексилмочевину, т. пл. 140-142°С (из метанола), N-{4- p(2-этокси-5-трифторметилбензамидо) - этил бензолсульфонил} -N - (4-метилциклогексил)мочевину (транс), т. пл. 170-17ГС (из метанола) , N- (2-метокси-5-нитробензамидо) этил -бензолсульфонил} - Ы-(4-метилциклогексил)-мочевину (транс), т. пл. 163-164°С (из метанола); из (2-этокси-5-нптробензамидо) - этил -бензолсульфонамида (т. ил. 178- 180°С) получают К-{4- р-(2-этокси - 5 - нитробензамидо) .. этил - бензолсульфонил}-N-(4метилциклогексил)-мочевину (транс), т. пл. 169-170°С (из метанола); из (2-этокси-4трифторметилбензамидо) - этил - бензолсульфонамида (т. пл. 228-229°С) получают N-{4 р- (2-этокси-4-трифторметилбензамидо) - этил бензолсульфонил} - N - циклогексилмочевину, т.пл. 172-174°С (изметанола), Ы-{4- р-(2-этокси-4-трифторметилбензамидо) - этил -бензолсульфонил} - N- бутилмочевину, т. пл. 151- 153°С (из метанола) и Ыг{4- р-(2-это.кси-4-трифторметйлбензамидо) - этил - бензолсульфонил}-М-(4-метилциклогексил)-мочевину, т. пл. 185-186°С; из (2-н-пропокси-5-ацетилбензамидо) - этил - бензолсульфонамида (т. пл. 201-202°С) получают Нг{4- р-(2-н-пропокси5-ацетилбензамидо - бензолсульфонил}Ы-(4-метилциклогекс«л) - мочевину (транс), т. пл. 121-123°С (из метанола); из (2-нбутокси-5-ацетилбензамидо) -этил -бензолсульфонамида (т. пл. 187-188°С) получают N-{4 р-(2-н-бутокои-5-ацетилбензамидо) -этил -бензолсульфонил}-Ы-циклогексилмочевину, т. пл. 169-170°С (из метанола).

Пример 2. ;Ы.-{4- р-2-этокси-5-ацетилбензамидо) - этил - бензолсульфонил} - N - циклегексилмочевина.

4,1 2 (2-этокси-5-ацетилбензамидо-этил бензолсульфоиамида натрия и 4,4 г сложного фенилового эфира N-циклогексилкарбамидной кислоты растворяют в 100 мл диметилформамида я нагревают 45 мин до 110°С. Затем реакционную смесь охлаждают 0,5%-ным раствором водного аммиака, разбавляют, фильтруют и подкисляют фильтрат. Выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают.

Пример 3. N-{4- p-(2 - метокси-5-пропионилбензамидо) - этил - бензолсульфонил}-Nциклогексил мочевина.

4,1 г (2-метокси-5 - пропиопилбензамидо)-этил -бензолсульфонамида натрия нагревают с 5,9 г Н,1-дифепил-:Ы-циклогексилмочевины в 100 мл диметилформамида 45 мин до 110°С. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 0,5%-ным раствором аммиака, фильтруют и подкисляют фильтрат. Полученный осадок вторично осаждают из 0,5%-ного раствора аммиака и затем перекристаллйзовывают из метанола. N-{4- p-(2метокси-5- пропионилбепзамндо) - этил - бензолсульфоннл}-Ы-циклогексилмочевина плавится при 136-138°С.

Предмет изобретения

Способ получения бензолсульфонил мочевины общей формулы

3 CO-NH-Y-(3 S07-l H-C-}flH-B OBОили ее солей,

где R - низший алкил или алкенил, преимущественно метил;

R - алкил или алкенил с 3-6 атомами углерода каждый, низший фенилалкил, низший циклогексилалкил, циклогептилмет1ИЛ, циклогептилэтил, циклооктилметил, эндоалкиленциклогексил, эндоа лкиленциклогексенил, эндоалкиленциклогексилметил или эндоалкиленцикогексенилметил с 1-2 атомами эндоалкилен углерода, низший алкилциклогексил, низщий алкоксициклогексил, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, циклогексенил, циклогексенилметил;

X - низший ацил, фенил, бензил, трифторметил, нитро-, циано- или метилмеркаптогруппа, причем X находится в положении 4 или преимущественно в положении 5 по отношению к карбамидной группе;

Y -СНа-СН,, -СН-СНг-,

I СН,

-сн -снСНз

отличающийся тем, что сульфонамид общей формулы

3 CO- NH-Y-(3y SO -NHz OR 7 мочевиной, R-замещенным эфиром карбаминовой кислоты, с эфиром тиокарбаминовой кислоты или с галогенидом карбаминовой кислоты, где R имеет выщеуказанные значе8ния, с последующим выделением Целевого продукта известными приемами или переводом его в соль путем обработки щелочными средствами.