СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА Советский патент 1973 года по МПК C07D211/90 

Изобретение относится .к области получения новых соединений пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармаце1втической промышленности. При-.менение известного метода синтеза производных йиридина при конденсации зфиров у -кето1кислот с альдегидами и аммиаком (метод Ганча) .позволило получить новые соединения, обладающие интересными фа-рма-кол о г и ч ески,м,и с во йств а ми. Предлагаемый способ получения П1ролзводных 1,4-дигидропиридина общей формулы R-5 Н ЕгООС-тр|гСО-К4. вД, водород, насыщен.ный или ненасыщенный, прямолинейный, разветвлен-ный или циклический алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен окси- или алкоксипруппой, а также бензильный или фенэтильный радикал, арильный радикал, который может быть замещен 1-3 алкок:сигруп:пами, и/или 1-2 алкильными группами, .и/илл 1-2 атомами галогена, причем алкильные и алкоксигруппы могут содержать 1-3 атома углерода, а галоген - фтор, хлор или бром; прямой цепью или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода; алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, который может быть с прямой цепью, раавет.вленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный, и может быть прерван в цепи 1-2 атомами кислорода и замещен оксигрулпой; ар, радикал, который -может быть замещен 1-3 нит.рогрупяам, и/или I-3 атомами фтора, хлора, брома, и/и-ли 1-2 оксигруппами, и/или 1-2 ацилоксигругвпами, и/илл 1-3 алкоксигрутпами, и/или диоксиметиленовой группой, и/или алкилмеркаптогруплой, и/или трифторметильной группой, и/или карбоксигруппо, и/или карбалкоксигруппой, и/.или алкилсульфонильной группой, и/или нитрильной груплой, причем алкильные, алкокси-, алкилмеркатоили алкилсульфонильные группы -одержат 1-4 атома углерода, ациловые радикалы - 1-2 атома углерода, бензильный или стириловый (радикал, лиридиловый, пиримидиловый, фуриловый, тиениловый или пирролиловый радикал. Причем пиридиловый, пирролиловый, тиениловый фуриловый радикалы могут быть замещены алкило,вы.м .радикалом с 1-2 атомами углерода и, ,Кроме того, пиримидиниловый -радикал МОжет быть доба.вочно за/мещен 1-2 метокси- или этоксигруппами и Rj: - низший, лрямолилейный или раз1ветвленлый алкильный радикал с 1-4 атомами углерода,

заключается в том, что производное илидена общей формулы

, II I О СООВ

где 1, и 3 имеют указанное злачение, подвергают взаимодействию с уб-кетосоединением общей формулы

Ел С СН С RA

11II

ОQ

где имеет указанное значение, и с а-ммиаком или амином общей формулы

HsN - R,

где R и:меет указаллое значение, лли с их солью, или с полученным из -кетосоединения и амияа енамином общей формулы

R4-C CH-C-R

Ili

т-- о

где и имеют указанное значение, при нагревании до 70-120° С. Реакцию можно проводить в среде органиче1ского растворителя При темлературе кипения его. В качестве растворителя применяют опирт, ледяную уксусную кислоту, пиридин, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, галогенироБанные углеводороды.

Для получения соединения, где R ле означает водород, реакцию проводят в пиридине.

Целевой продукт выделяют известным способом.

Производные илидена общей фар,мулы получают колденсац.ией альдегида со сложным,; эфИрами ацил-жирной -кислоты.

Пример 1. Этиловый эфир 4-(2-цианфенил) - 2 6-диметил - 3-ацетил-1,4-дигидропиридин-5-карбоновой кислоты.

К 24,3 г этилового эфира 0-цианбензилиденацетоуисусной кислоты добавляют 10 г 2амино-4 пентенон-4. Смесь в течение 6 час

нагревают на водялой бане. После перекристаллизации из спирта получают 18 г целевого продукта с т. пл. 184° С.

Пример 2. Этиловый эфир 4-(3-нитрофенил) - 2-этил-6-метил-3 - пропионил-1,4 - дигидропиридин-5-карбоновой кислоты.

К 13,1 г 3-этило.вого эфира 3-питро,бепзилиденацетуксусной кислоты добавляют 6,4 г гептан-диола-3,5 и 6 см ам1миа,ка. Смесь в течеаие 6 час нагревают на водяной бале. После перекристаллизации из спирта получают 6 г целевого продукта с т. пл. 151 -153° С.

Пример 3. Этиловый эфир 4-(2метилфенил)-2,6-диметил-3-ацето-1,4 - дигидропиридин-5-карбоновой кислоты; т. пл. 155° С.

К 23,2 г этилового эфира 2-метил-бензилидена.цетуксусной жислоты добавляют 9,9 г 2-аминопелтен-(2)-она(4), смесь в течение 3 час лагревают до 80° С.

После перекристаллизации из этанола получают 19 г целевого продукта с т. пл. 155° С. Пример 4. Этиловый эфир 4-(4-,6диметокси-5-пиримидил) - 2,6-диметил-3-ацетил-1,4-дигидропиридин-5-карбоновой кислоты.

К 15 г 4,6-дИ(МетаксиплрИ|ДИна-5-альдегида добавляют 10 г ацетилацетона, 1 см пипередина в 150 см бензола и 13 г этилового эфира б-а-миНОкротоновой кислоты. Смесь в течение 5 час лагревают на водялой бане.

Лосле перекристаллизации .из спирта получают 12 г целевого продукта с т. пл. 236- 239° С.

Пример 5. Метиловый эфир N-метил4-(3-нитро-4-хлорфенил)-2,6-3-ацетил - пиридин-5-карбоновой кислоты.

К 26,7 г З-нитро-4-хлорбепзилиденацетилацетона добавляют 12 см метилового эфира

ацетоуксуоной кислоты, 8 г .метиламинхлоргидрата в 25 см пир.идина. Смесь в течение

3 час нагревают на водяной -бане.

По.сле перекристаллизации .получают из метанола 21 г целевого продукта с т. пл. 118° С. Пример 6. Пропаргиловый эфир N-метил-(3-нитро-4-хлорфенил) - 2,6 - диметил-3ацето-1,4-дигидропиридик-5-карбоиовой кислоты.

К 26,7 г З-нитро-4-хлорбензилиденацетилацетона .добавляют 14 см проларгилового эфира ацетоуксусной «ислоты, 8 г метиламинхлоргидрата в 25 см пиридина. Смесь в течение 3 час .нагревают на водяной бане.

После перекристаллизации из простого эфира сп.ирта получают 18 г целевого продукта с т. пл. 140° С.

Пример 7. Метиловый эфир N-мeтил-4 3-нитрофенил)-2,6-диметил-3 - ацето-1,4 - дигидропиридин-5-карбоновой кислоты.

к 23,3 г 3-л.итробензилиденацетилацетона добавляют 12 см метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 8 г метиламинхлоргидрата в 25 см пиридина. Смесь :в течение 3 час нагревают на водяной бане.

После перекристаллизации из метанола