CItOCOB ПОЛУЧЕНИЯ сложных ЭФИРОВ ВИТАМИНА А 1 Изобретение относится к способам получения' сложного эфира витамина А, который на- хоДит ширО'Кое применение в меди^цинской пр'актике. И'3]в'естен способ получения сложных эфиров вит'а'мЧиа А, основан«ый на конденсации р- ионолиден •—уксусного и метилкротонового алЁдеги'д'ов с последующим восстановлением. Известен такя<:е способ синтеза вйтамина^ А •и его'сложных эфиров, основанный' на реакции Р еф ор м'а тс кого. Кроме тбго, получение сложных эфиров ви- тамин-'а А осуществляют' путем взаимодействий фо'ефбрилида формулы: CHj СНэ От" чД-ен, сн. !» ^"'^СН-'^' Советский патент 1973 года по МПК C07C403/12 C07C175/00 

шалки. В этом случае раствор илида или смеси фосфониевой соли и электрофилыюго ко мпонента реакции пропускают через трубку или сопло (это же относится и к раствору электрофилыюго компонента). В другом случае соединяют два сопла, тричем в сфере первого сопла вызывают образование илида, а в сфере второго смешивают ИЛИД с электрофильным компонентом реакции. Вместо располол ения одного сопла в трубке предусматривают два или две тонкие трубки с выходами на противоположных пли близко расположенных друг к другу местах более толстой трубки, причем растворы с компонентами реакции проходят через сопла или через тонкие трубки. Через более толстую трубку можно подавать дополнительные растворители. Смешение компонентов реакции осуществляют и при помощи реактора-мешалки, т. е. три компонента реакции направляют через смесительный резервуар, в котором под действие.м соответствующей мешалки и неподвижных смесительных элементов вызывается турбулентное течение. Прп другой форме выполнения применяют смесительный коитур, который предпочтительно применять при сильно экзотермическом процессе реакции. Для этой цели компоненты реакции подают одновременно. Целесообразно применять растворы исходных компонентов, так как упрощается дозировка, перемещивание п отвод тепла. Теплоту реакции можно отводить адиабатическим образом или по принципу испарительного охлаждения, т. е. путем внешнего охлаждения ИЛИ подачи дополнительного охлажденного растворителя. В случае испарительного охлаждения применяют растворитель, вспомогательное вещество или компонент реакции, которые кипят при требуемых для реакции условиях. С другой стороны можно содействовать полному обменному разложению компонентов реакции, если исходные продукты предварительно .нагревать (т.е.до смешения).Для получения сложных эфиров витамина А особенно пригодны продукты разложения трифенилфосфина и соединения / (U-CH в которых X означает хром, бром, иод или гидроксильную группу. В качестве акцепторов протонов для получения илидов пригодны, например, фенилитий, металлоорганические соединения, такие как алкоголяты, амипы -и т. п. В качестве электрофильных веществ, которые с илидами превращаются в сложные эфиры витамина А, целесообразнее применять сложный эфир 3- формин-кротила, а также соответствующий ацетат. В качестве растворителей применяют те, которые не взаимодействуют в условиях реакции, например алифатические, ароматические углеводороды, вода. Пригодность растворителя или смеси растворителей надо проверять. Наиболее целесообразная форма осуществления процесса заключается в том, что одномолекулярный раствор фосфониевой соли в метаноле объединяют с эквимолекулярным количеством электрофильного компонента в смесительном сопле и охлаждают до -25- 30° С. Вследствие впрыска одномолекулярного метанольного раствора метилата, который также предварительно охлаждают до -15- 30°С, начинается реакция трех компонентов, при этом температура реакционной смеси сейч-ас же повышается до О-5° С. На последующем участке продвижения компонентов реакции (средний период пребывания 10 мин) полностью завершается, при этом смесь подогревается приблизительно до 20-25° С. Разделение смеси можно проводить известным образом при помощи разбавленной водной кислоты и экстракции гидрофильным растворителем. Преимущества способа сказываются особенно в тех случаях, когда подвергаемые обменному разложению с илидом вещества или продукты реакции сами представляют собой крайне чувствительные соединения, т. е. малоустойчивые не стабилизированные соединения. Пример 1. В смесительном контуре непрерывно смещивают смесь из 1500 частей хлорида р-ионилиденэтил-трифенил-фосфония в 2100 частях метанола с 435 частями (каждый час) р-формилкротилацетата и затем охлаждают до -20° С. Смесь непрерывно подают в реактор, в который одновременно непрерывно каждый час подают охлажденную до -20° С смесь 325 частей метилата калия в 775 частях метанола. Реакционная смесь при этом нагревается приблизительно до 10° С. Время пребывания в реакторе 7 мин. В подключенном приемном участке за 5 мин реакция полностью завершается и температура поднимается до 28 С. Далее реакционная смесь поступает в реактор и там непрерывно экстрагируется путем ежечасной подачи 2000 частей 2-н. серной кислоты и 4000 частей октана в противотоке при комнатной температуре. После выпаривания октановой фазы каждый час получают 984 части смеси цис- и алл-трансвитамин-А-ацетата с Атах (циклогексан) 327-328мм. При периодическом осуществлении способа получают только 876 г. витамин-А-ацетата. Пример 2. Из охлажденного сборника удаляют ежечасно охлажденную до -30° С смесь 1400 частей илида р-йонилиденэтилфосфония в 1800 частях диметилформамида и непрерывно подают в реактор. В последний одновременно ежечасно подают охлажденную до -5° С смесь 435 частей-формилкротилацетата в 435 частях диметилформамида. При этом реакционная смесь нагревается до 5° С. Время пребывания в реакторе составляет примерно 7 мин. В подключенном приемном участке

за 5 мин реакция полностью завершается и температура поднимается до 25 С. Реакционная смесь поступает в экстрактор и там непрерывно экстрагируется путем ежечасной подачи 2000 частей 2-н. серной кислоты и 4000 частей октана в противотоке при комнатной температуре. После выпаривания октановой фазы получают каждый час 980 частей смеси цис- и алл-транс-витамин-А-ац€тата с Ямакс (циклогексан) 327 и 328 мм.

При периодическом осущеотевлении способа, получают только 876 г витамин-А-ацетата.

Предмет изобретения

Способ получения сложных эфиров витамина А взаимодействием фосфорилида формулы:

,СН5

-ЧЬ

ИЛИ соответствующей фосфониевой соли в присутствии акцептора протонов при эквивалентном соотношении 1 : 1-2 с карбонильным соединением формулы:

СНз С CHj-O-C- R

ж

Uо

где R - алкил Ci-Cs,

с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью создания непрерывности процесса и повышения выхода целевого продукта, исходные фосфорилид I или его соль и акцептор протонов и карбонильное соединение II при температуре (-30) - (+5)°С непрерывно подают в реакционную зону и отбирают из нее по истечении от 10 сек до 20 мин целевой продукт.