Способ получения 2,6-диамино-дигидропиридинов Советский патент 1974 года по МПК C07D29/40 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИАМИНОДИГИДРОПИРИДИНОВ

1

Изобретение относится к получению новых 2,6-диамино-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны 1,4-дигидропиридины, у которых 5 положениях 2 и 6 находится водород или алкильные группы.

Однако отсутствуют сведения о получении 2,6-диамино-дигидропиридинов таутомерной формулы I (а - 3,4-дигидроструктура, б - 1,4-дигидроструктура, в - 4,5-дигидроструктура)

I заключается во взаимодействии альдегидов формулы

ECHO , (Ш

где R имеет указанное значение, с амидами формулы

Hz

/.С-СН2-СОВ2 , (Ш|

нк

где R2 имеет указанное значение,

в среде инертных органических растворителей нри 20-200°С.

В качестве примеров назвать

альдегиды - формальдегид, ацетальдегид, пропиональдегид, изобутиральдегид, циклопентальдегид, циклогексанальдегид, акролеин, ДЗциклогексенальдегид, бензальдегид, 2-, 3- или 4-метилбензальдегид, 2-, 3- или 4-метоксибензальдегид; 3,4,5-триметоксибензальдегид, 2-изопропоксибензальдегид, 2-, 3- или 4-хлор-, бром-, фторбензальдегид, 2,4- или 2,6-дихлорбензальдегид, 2-, 4- или 2,3-диметилбензальдегид, 2-, 3- или 4-нитробензальдегид, 2,6- или 3,5-динитробензальдегид, 2-нитро-6-бромбензальдегид, 2-нитро-3-метокси-6-хлорбензальдегид, 2-нитро-4-хлорбензальдегид, 2-нитро-4метоксибензальдегид, 2-, 3- или 4-трифторметилбензальдегид, этиловый эфир бензальдегид-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир бензальдегид-3-карбоновой кислоты, 2-, 3или 4-азидобензальдегид, а,р- или уПиридинальдегид, 6-метилииридин-2-альдегид, пиридин-5-альдегид, 4,6-демитиоксипиридин5-альдегид, 2-, 3- или 4-цианбензальдегид, 2-метилсульфонилбензальдег),1, 1- или 2-нафтальдегид, б-бром-Ьнафт альдегид, 2этокси-1-нафтальдегид, 4-метил-1-нафтальдегид, ХИНОЛИН-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-альдегид, изохинолин-2, 3- или 4-альдегид, фуран2-альдегид, тиофен-2-альдегид, пиррол-2-альдегид;

амидины - метиловый эфир аминодиноуксусной кислоты, этиловый эфир амидиноуксусной кислоты, н-нропиловый эфир амидиноуксусной кислоты, изопропиловый эфир амидиноуксусной кислоты, р-метоксиэтиловый эфир амидиноуксусной кислоты, |3-н.-ироноксиэтиловый эфир амидиноуксусной кислоты, пропаргиловый эфир амидиноуксусной кислоты, циклогексиловый эфир амидиноуксусной кислоты, амидиноацетамид, Ы,М-диметиламид амидиноуксусной кислоты.

В качестве растворителей применяются инертные органические растворители такие как ступы, например метанол, этанол, изопропанол или грег-бутанол; простые эфиры, например диоксан, диэтиловый эфир или пиридин, диметилформамид, диметилсульфоксид ИЛИ ацетонитрил.

Амидины можно применять в свободном виде. Температуры реакции могут колебаться в широких пределах: 20-250°С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Реакцию можно проводить при нормальном и повышенном давлениях, предпочтительно нри нормальном давлении.

Пример 1. После 2-час кипячения раствора 5,3 г бензальдегида и 13,0 г этилового

эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамипо4-фенилизопропа юл. Выход продукта 59% or теоретического.

Пример 2. После 2 час кипячения раствора 7,6 г 2-нитро-бензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(2-нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.

142°С (этанол). Выход продукта 56% от теоретического.

Пример 3. После 2-час кипячения раствора 15,1 г 3-нитробензальдегида и 26,0 г этилового эфира амидипоуксусной кислоты в

250 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(3-нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 175-176°С (этанол). Выход продукта 63% от теоретического.

Пример 4. После 1-час кипячения раствора 6,5 г 3-цианбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино-4-(3-цианфенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 176°С (изопропанол). Выход продукта 55% от теоретического.

Пример 5. После 2-час кипячения раствора 6,0 г 2-метилбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(2- метилфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 158°С (этанол). Выход продукта 67% от теоретического.

Пример 6. После 2-час кипячения раствора 6,8 г 2-метоксибензальдегида и 13.0 этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир

2,6-диамино - 4-(2-метоксифенил)-1,4-днгидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 147°С (этанол). Выход продукта 72% от теоретического. Пример 7. После 1-час кипячения раствора 6,2 г 2-фторбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфиf 2,6-диамино - 4-(2-фторфенил)-1,4-дигидрони ридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 128-

130°С (этанол). Выход продукта 49% от тео ретического.

Пример 8. После 2-час кипячения раствора 8,7 г 2-трифторметилбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый

эфир 2,6-диамино-4- (2-трифторметилфенил) 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновоп кислоты с т. пл. 191°С (этанол). Выход продукта 70% от теоретического.

Пример 9. После 1-час нагревания раствора 8,7 г 3-трифторметилбензальдегида и 13,0 г этилового эфира аллтдиноуксусноГ; кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловы эфир 2,6-диамино-4- (З-трнфторметилфенпл) 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоново . кислоты ст. пл. 170°С (изопропанол). Выход 1;ролукта 56% от теоретического.

Пример 10. После 2-час кипячения раствора 5,0 г ацетальдегида и 26,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино4-метил-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 136°С (эфир уксусной кислоты/петролейный эфир). Выход продукта 61% от теоретического.

Пример И. После 2-час кипячения раствора 9,3 г З-нитро-6-хлорбензальдегида и 13,0 г этилового эфира а.мидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола по.лучают диэтиловый эфир 2,6-диамино-4- (З-нитро-б-хлорфенил) 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 130°С (этанол). Выход продукта 48% от теоретического.

Пример 12. После 2-час нагревания раствора 5,4 г сс-пиридинальдегида и 13.0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(а-пиридил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 180°С (этанол). Выход продукта 74% от теоретического.

Пример 13. После 2-час нагревания раствора 8,4 г 4,6-диметоксипиридин-5-альдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино-4-(4-, б-диметоксипиримидил-5)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 219°С (этанол). Выход продукта 56% от теоретического.

Пример 14. После 2-час кипячения раствора 4,8 г фуран-2-альдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино-4 - (фурил-2)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 147-148°С (этанол). Выход продукта 74% от теоретического.

Пример 15. После 2-час кипячения раствора 7,8 г 1-нафтальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамипо4-(нафтил-Г)-1,4 - дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 162-163°С (этанол). Выход продукта 52% от теоретического.

Пример 16. В результате 2-час нагревания раствора 7,8 г хинолин-4-альдегида и

13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(хинолил-4)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл 145°С (этанол). Выход продукта 58% от теоретического.

Пример 17. После 2-час нагревания раствора 7,6 г 4-метилмеркаптобензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино-4-(4-метилмеркаптофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 127°С (изопропанол). Выход продукта 48% от теоретического.

Пример 18. В результате 2-час нагревания раствора 9,1 г дифенил-2-альдегида и 13,0 этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола пол чают диэтиловый эфир 2,6-диамино-4- (2-дифенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 215°С (этанол). Выход продукта 33% от теоретического.

Пример 19. В результате 2-час нагревания раствора 7,6 г нитробензальдегида и

14,0 г пропаргплового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают дипропаргиловый эфир 2,6-диамино-4-(3-нитрофенил)-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 170°С (танол). Выход продукта 59% от теоретического.

Пример 20. После 2-час нагревания раствора 5,4 г пиридин-4-альдегида и 14,4 г изопропилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диизопропиловый

эфир 2,6-диамино-4-(пиридил-4)-1,4-дигидропиридип-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 263°С (этанол). Выход продукта 76% от теоретического.

Пример 21. После 2-час нагревания раствора 7,3 г 2-азидобензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4-(2-азидофенил)-1,4-дпгидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 250°С

(этанол). Выход продукта 46% от теоретического.

Пример 22. После 2-час кипячения раствора 8,9 г 3-этоксикарбонилбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают дпэтиловый эфир 2,6-диамино-4- (З-этоксикарбонилфенил) 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 191°С (этанол). Выход продукта 32% от теоретического.

Предмет изобретения

Способ получения 2,6-диамино-дпгидропиридинов таутомерной формулы I (а - 3,4-дигпдроструктура, б - 1.4-дигидроструктура, в - 4,5-дигидроструктура)

Н Е

, ОС

XI

.i.JT N )Но

6

R Н lOC Ч/ СОК

COR,

Хх :

fi)

НзК i- NH., I.,

где R - насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный, или циклический углевородный радикал, или ариловый радикал, который может содержать 1-3 одинаковых или различных заместителей, взятых из группы арил, алкил, алкокси, азидо, галоген, циано, нитро, трифторметил, карбалкокси или ЗОгг-алкил (п О-2), или нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиновый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси или галогеном;

RI Н R2 - одинаковые или различные, означают неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкоксирадикал, который в цепи может быть прерван одним или двумя атомами кислорода, или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами,

отличающийся тем, что альдегиды формулы

RdHO, и

где R2 имеет указанное значение, 10 подвергают взаимодействию с амидинами формулы

H,N

Г- ГНггС ОК,; , (Ш| НК

где Ra имеет указанное значение, в среде инертных органических раствор.ге лей при 20-200°С.