СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 11-АМИНОАЛКИЛ-9,10-ЭТЕНОАНТРАЦЕНОВ Советский патент 1973 года по МПК C07C87/00 

1

Изобретение относится к области синтеза производных 11-ами«оалкил-9,10-этеноантраценов общей формулы

,alK-am

R

где Phi, Phz-1,2-фениленозый радИ|Кал, alk - низший алкилен или аралкилен, am - аминогруппа, R - водород, этерифицированная в простой или сложный эфир оксигрунпа, алкил, аралкил или арил, R и Rz-свободная или этерифицированная в яростой или сложный эфир оксигруппа, алкил, оксиалкил, или их производных, обладающих фармакологической а1ктивностью и используемых в медицине в качестве фармацевтических препаратов, обладающих антидеперессивными свойствами.

Известен способ получения фармакологически активных Соединений 9-аминоалкил-9,10дигидро-9,10-этано-(1,2) -антраценов взаимодействием соответствующих 9-аминоалкилаитраценов с этиленом по реакции Дильса-Альдера. Однако сведения о получении замещенных 11-аминоалкил-9,10-этаноантраценов общей формулы отсутствуют.

По предлагаемому способу соединения общей формулы получают взаимодействием 9-/ -10-/ 2-антрацена с соединением формулы R-С С-alk-am, где R, R, Rz, alk, am имеют 1выще указанные значения, -по реакции Дильса-Альдера, преимущественно при -повышенной температуре и давлении. Полученные соединения .выделяют в виде свободных оснований или, при желании, -переводят в соли, ацильные производные, Л-окиси или четвертичные аммониевые соединения известными

способами, и, .при желании, полученную смесь изомеров разделяют на отдельные изомеры известным способом.

ПрИ|Мер 1. Смесь из 16 г антрацена, 5 г пропаргиламина и 50 мл толуола IB течение

15 час нагревают в плавильной ка.ере до 215°. Реакционную смесь затем фильтруют, фильтрат вымывают водой и экстрагируют нормальной соляной кислотой. Экстракт концентрируют, полученный осадок отфильтровывают, растворяют в воде и доводят раствор водным раствором аммиака до основной реакции. Получошый осадок отфильтровь зают. Образуется 11-аминометил-9,10-этеноантрацен структурной формулы ,C-CH2-NH2 с т. лл. 161-163°. Продукт растворяют в минимальном количестве этанола и раствор доводят до кислой реакции соляной кислотой. Образуется соответствующий гидрохлорид с т. пл. 216-218°. Аналогичным способом получают 11 -диметиламинометил-9,10-этеноантрацен, т. пл. 118-120°, гидрохлорид которого нлавится выше 270°; 11-диметиламИно-метил12-гидроксиметил-9,10 - этеноаНтрацен - гидрохлорид, т. 1пл. 251-253°, и 11-диметиламинометил-12-фенил-9,10-этеноантраЦен - гидрохлорид, т. пл. 253-255°. Пример 2. Смесь из 1 г 11-диметиламино-.метил-9,10-этеноантрацена, 1 мл метилсульфата и 25 мл ацетона кипятят 2 час с обратным холодильником. По охлаждении реакционную смесь отфильтровывают и осадок перекристаллизовывают из этаяолэтилацетата. Образуется 11-тpимeтил-aммoний-мeтил-9,10этeнoalнтpaцeн-мeтacyльфaт структурной формулыС-СН2-М()з-СНз804 С т. 1ПЛ. 190°. Пример 3. В раствор из 1 г 11-диметила1мино-метил-9,10-этвноа нтрацена и 10 мл хлористого метилена добавляют по каплям при комиатной температуре, при перемешивании, раствор 1,2 г 3-хлорпербензойной кислоты в 25 мл хлористого метилена. При перемешивании через 2 час получают отрицательную реакцию на йод с крахмалом. В реакционную смесь добавляют затем 0,25 г перкислоты в 5 мл хлористого метилена, перемешивают в течение иочи при К омнатной температуре, вымывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве изопропанола, раствор доводят до кислой реакции бромистоводородной кислотой в изопропаноле и полученный осадок перекристаллизовывают из изопропанола. Образуется 11-диметиламИНо-метил-9,10этеноантрацен-Л -окись-гидробромид структурной формулы f .С-С:Н2-Ь(СНз)2-НВг с т. пл. 195-197°. Пример 4. 1 г 11-диметилами.но-метил9,10-этеиоантрац€на добавляют в смесь из 7,7 мл коицентрированной серной кислоты и 0,8 мл концентрироваиной азотной кислоты ири перемешива«ии; смесь напревают в течение 1 час до 60°. Реакционную смесь выливают затем на лед, доводят концентрированным водяым раствором гидроокиси натрия до основной реакции и экстрагируют хлористы.м метиленом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Образуется 1,3,6,8-тетра«итро11-диметиламино-метил - 9,10 - этеноантрацен структурной формулы -()2 N02 N02 Пример 5. Смесь из 10 г гидрох.чорида 5-диметиламино-2-пентиновой -кислоты, 10 г антрацена и 100 мл диметилформамида перемешивают в течение 10 дней при 140°. По охлаждении реакционную смесь выливают в воду, смесь нейтрализуют аммиаком, полученный осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Образуется 11-(2-дим€ТИЛаминоэтил)-12-карбокси - 9,10 - этеноантрацен структурной формулы С-СН2-ОН2--К(СНз)2 5 г 11-(2-диметиламииоэтил)-12-карбокси9,10-этеноантрацена растворяют в 50 мл хинолииа, добавляют 1 г порошковой меди и нагрева от смесь, до окончания выделения двуокиси углерода, до 185-190°. Полученный из реакционной смеси путем перегонки с водяным паром дистиллят экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в минимальном количестве изопропанола, раствор доводят до кислой реакции бромистым водородом в изопропаноле. Образуется 11-(2диметиламиноэтил) -9,10 - этеноантраценгидробромид, плавящийся при 245-246° и идентичный с полученным согласно примеру 2 соединением. Исходное вещество получают следующим образом. Полученный из 12,4 г этилбромида в 50 мл диэтилового эфира реактив Гриньяра добавляют по частям, при перемешивании в смесь из 20 г Л -З-бутииил-диметиламина и 100 мл диэтилового эфира. Смесь оставляют стоять в течение 12 час и вводят при перемешивании II охлаждении двуокись угле:рода в течение

таасого времени, пока характерная для органических металлических соединений реакция Гилмана не становится отрицательной. В реакц-ионную CMeicb затем осторожно добавляют 100 мл 10%-floro водного раствора хлористого аммойия И оргайИческий слой экстрагируют «ормальной соляной К1И-слотой. Экстракт выпаривают нод заниженным давлением. Образуется гидрохлорИД 5-ди.метила.мино-2-нентиновой -кислоты, который можно применять без дальнейшей очистки.

Пример 6. По описанным в приведенных прИ.мерах методам получают следующие соединения: 2-хлор-9-оксиметил-11-лирролидино.метил-9,10-этбноантрацен-гадрохлорид; 1,5-дпхлор-10,11-ди-(оксиметил) - 12 - морфолиномет«л-9,10-этеноантрацен - гидрохлорид; 9-ОКсиметил-10-хлор-11 - (4 - метилпиперазино) - .метил-9,10-зтеноа«трацвн-дигидрохлоряд; 11-метиламино.етил-9,10-этеноантраце« - гидробромид, т. пл. 235 (разложения); 11-(2-диметиламиноэтил) -9,10-этеноантра1це« - гидpoбpo шд, т. пл. 245-246°; соответствующий гидрохлорид платится .при 221-222°; 11-диэтиламинометил-9,10-э1еноантрацен-пидрохлорид, т. пл. 245-249 ; 11-пирролидинометил-9,10-эте;Ноантрацен-гидрохлорид, т. пл. выше 270°; 11-(2диметиламинобензил) - 9,10 - этеноантраценгидробромид, т. ил. 238-240°; 11-(2-метиламиноэтил) -9,10 - этеноантрацен - гидробромид, который в ИК-спектре имеет полосы при 730, 2425, 2745 и 3400 11-(2-аминоэтил)9,10-этеноантрацен - гидрохлорид, который в ИК-спектре имеет полосы при 750, 2590, 2690 и 2720 смесь 1:11- и 4-хло;р-11-диметилами1но.метил-9,10-этеноант;рацен, который плавятся лрИ 255-259°; эта .смесь разлагается путем хроматографии «а силикагеле при примененир; гексана : бензола : диэтиламина (85 :

:5: 10); смесь 1 : 1 2-й З-хлор-11-дим€тил-ампнометил-9,10-этеноантрацен, т. пл. 243-244°. Эта смесь разлагается на компоненты в такой же системе, каждую употребляют и в предыдущем; 11-(1-ди.л1етиламиноэтил)-9,10-этеноантрацен-гидрохлорид, т. пл. 270-272°; П-(3-диметилам1шопропил)-9,10 - этеноантрацен, который в ИК-спектре имеет полосы при 3069, 3019, 1454, 1148, 748 и 741 сл(-.

Предмет изобретения

Способ получения замещенных 11-амИНоалкил-9,10-этеноантраценов общей формулы

15

alk am

20

Phi и Я/(2-1,2-фениленовый радикал,

где alk -низший алкилен или аралкилен, am - аминогруппа, R - водород, этерифицлрованная в простой или сложиый эфир оксигруппа, алкпл, аралкил, арил, карбокси- или оксиалкшл, R -и - водород, свободная или этерифйцированная в простой «ли сложный эфир оксигруппа, алкил, оксиалкил, или их производных, отличающийся тем, что 9-/ 1-10-/ 2-антрацен подвергают взаимодействию с соединением фор.мулы R-С С-alk-am, где R, R, Ro, alk и am имеют вышеуказаниые значения, с последующим выделением целевого продукта известными методами в виде свободиого соединения, ацильного производного, .(V-окиси, соли ИЛИ четвертичного аммониевого соединения.