СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
ПИПЕРИДИНА
1
Изобретение относится к области нолучения замещенных производных дифенилметиленпинеридина, которые могут найти применение в фармадевтичеокой промышленности.
Использование известной реакции алкилирования пиперидина позволяет получить новые N-замещенные производные пиперидина, обладающие физиологической активностью.
Предлагаемый способ получения N-замещенных производных пиперидина общей формулы
RI и R2 - одинаковые или различные и представляют водород, галоид, алкил, галоидалкил, алкоксил;
Кз - гидроксиалкил, гидроксиал;каксиалкил, гидроксиалкоксиалкоксиалкил;п-1 или 2, а также их солей.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы
где RI, Ra и п имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействтпо с алкилирующим агентом общей формулы Rs-С1,где Rs Имеет вышеуказанные значения, при кипячении в среде инертного растворителя, например ксилола, в присутствии акцептора хлористого водорода, например карбоната натрия, с последующим выделением целевого продукта и переведением его в соль известным способом.
Пример 1. 1 - 2- (2-ГидроксиэтокСи) этил -4- (дифенилметилен) -пиперидин.
В течение 8 час при темПературе 120° С подвергают нагреванию смесь 28 г 4-дифенилметиленпиперидина с 25 г 2-(2-хлорэтоксн)Этанола в среде 60 мл ксилола в присутствии 17,5 г безводного углекислого натрия. После последующего охлаждения конечной
реакционной смеси проводят операцию фильтрования и полученный таким образом фильтрат Подвергают экстрагированию с применением разбавленной соляной кислоты (20 мл концентрированной соляной кислоты и 70 мл воды). Далее выделяют содержащий кислоту раствор, который затем выщелачивают путем добавления в него концентрированного pacTiBopa гидрата оки-си натрия (пр:иблизительно 35 мл 40%-ного раствора) и полученное конечное свободное основание экстрагируют бензолом. После этого выделенный бензольный экстракт промывают водой и сушат сернокислым натрием. Далее конечный продукт подвергают выпариванию до совершенно сухого состояния в условиях пониженного давления.
Полученный таким образом остаток затем растворяют в «зопропиловом спирте и превращают его в хлоргидрат.
Температура плавления конечного хлоргидрата находится в пределах от 221 до 222° С, причем продукт плавится с разложением.
Для C22H27NO.,-HC1 вычислено, %: Ch 9,48; N 3,74.
Найдено, %: С1 9,58; N 3,72.
По такой же методике приготовляют нижеследующие пиперидины.
(2-Гидроксиэтоксн)-этил - 4 - (п-хлордифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата находится в пределах от 209 до 210°С, (изопропиловый спирт).
Для С29П2бС1ЫО2-НС1 вычислено, %: общее содержание С1 17,36; С1- 8,68; N 3,43.
Найдено, %: общее содержание С1 17,38; С1- 8,64; N 3,38.
Соединение приготовляют с использованием в качестве исходного продукта 4-(/г-хлордифенилметиле.н)липеридина (т. пл. 72-73°С), который в свою очередь, получают путем дигедратации 4- (а-га-хлорфе1 ил-а-фе)шл) -пиперидинметанола (известный в технологии продукт) .
1 - 2- (2-Гидроксиэтокси) -этил -4- (м - хлордифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах 219-220°С (изопропиловый спирт).
Для Со2Н2бС1МО2-НС1 вычислено, %: общее содержание хлора 17,36; С1 8,68; N 3,43.
Найдено, %: общее содержание хлора 17,77; С1- 8,88; N 3,48.
Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(./и-хлордифенилметилен) нпнперидина (т. пл. 82-83° С), который, в свою очередь, получают с иопользованием в качестве исходного продукта 4-(а-7И-хлорфенил-а-фенил) - пиперидинметанола, (т. пл. 132-133°С), который получают путем восстановления 4-(а-м-хлорфенил-а-фенил)-пиридинметанола (т. пл. 180-181°С).
(2-|ГидрОКсиэтокси) - (о-хлордифенилметилен) -пиперидин.Температура
плавления хлоргидрата соединения находится в пределах 243-244° С, (изопропиловый спирт),
Для C22H26C1NO2-HC1 вычислено, %; общее содержание хлора 17,36; Ch 8,8; N 3,43.
Найдено, %: общее содержание хлора 17,60; С1 8,87, N 3,57.
Выщеуказанное соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(о-хлордифенилметилен)-пиперидина (т. кип. продукта в условиях остаточного давления 0,001 мм рт. ст. 132-134°С), который, в свою очередь, получают путем дегидратации 4- (сс-охлорфенил-а - фенил) - пиперидинметанола (т. пл. 147-149°С), который получают путем восстановления 4- (а-о-хлорфенил-а-фенил) -пирндинметанола (т. пл. 202-203°С).
(2-Гидроксиэтокои) - - (ж-трифторметилдифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах от 200 до 201°С (изопроПиловый спирт).
Для C23H26F3NO2-nCl вычислено, %: С18,02; F 12,89; N 3,16.
Найдено, %: Ch 8,55; F 12,80; N 3,18.
Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4- (м-трифторметилдифенилметилен)-пиперидина; т. кип. 113-115° С при 0,001 мм рт. ст. (т. пл. хлоргидрата 191 -192°С), полученного путем дегидратации 4-а- (./и-трифторметилфенил-а-фенил)-пиперидинметанола (т. пл. хлоргидрата 244-245°С), который получен путем восстановления 4-а- (./и-трифторметилен-сс-фенил) пиридинметанола (т. пл. 152-153° С).
(2-Гидроксиэтокси)-этил - 4 - (/г-фтордифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата находится в пределах 192-193°С (изонропиловый спирт).
Для C22H26FNO2-HC1 вычислено, %: С19,04; F 4,84, N 3,57.
Найдено, %: С 9,02; F 4,82; N 3,66.
Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4- (п-фтордифенилметилен)-пиперидина (т. пл. 84-85°С), ;который, в свою очередь, получают путем дегидратации 4-а-д-фторфенил-а-фенилпиперидинметанола (т. пл. 145-146° С), которыйполучают путем восстановления 4-(а-фторфенила-феНИл)-пиридинметанола (т. пл. 195 - 196°С), его получают с использованием в качестве исходного продукта 4-бензоилпиридина н бромистого п-фторфенилмагнпя или4-(пфторбензоил)-пиридина; т. пл. 84-85° С; т. кип. 170-172° С при давлении 12 мм рт. ст. (вместе с бромистым фенилмагнием).
(2-Гидроксиэтокси)-этил -4 - (п-метилдифенилметилен) пипepидин.Тем пература
плавления хлоргидрата соединения 213- 214°С (изопропиловый спирт).
Для C.H29NO.-HC1 вычислено, %: С1- 9,14; N 3,61.
Найдено, %: С1- 9,26; N 3,56.
Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(-метилдифенилметилен)-пиперидина (т. пл. 64-65°С), который, в свою очередь, получают путем дегидратации 4-(а-п-метилфенил-а-фенил) - пиперидинметанола (т. пл. 140-14ГС), полученного путем восстановления 4-(сс-«-метилфенил - а - фенил) - пиридинметанола (т. пл. 195-196°С).
(2-Гидрок СИЭтокси)-этил -4 - (л -метилдифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата этого продукта 217- 219°С («зОПропиловый спирт).
Для C2oH29NO2-HCl вычислено: Cl 9,14; N3,61.
Найдено, %: CI- 9,16; N 3,62.
Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(лг-метилдифенилметилен)-пиперидина (т. пл. 77-78°С), который, в свою очередь, получают путем дегидратации 4-сх-(ж-метилфенил-а-фенил) - пилеридинметанола (т. пл. 117-118°С), полученного путем восстановления 4-(а-метаметилфенил-а-фенил)-пиридинметанола (т. пл. 178- 179°С).
(2 - Гидроксиэтокси) - - (дифенилметилен)-пиперидин. Температура .хлоргидрата продукта находится в пределах от 180 до 18РС (изопропиловый спирт).
Для СоаНагНОз-НС вычислено, %: Cl 9,48, N 3,74.
Найдено, %: Ch 9,65; N 3,73.
Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 3-(дифенилметилен)нпиперидина (т. пл. 87-88°С), полученного с использованием в качестве исходного продукта 3-а,а-дифенилпиперидинметанола.
(2-Гидроксиэтокси)-этил -4 - (4-хлор4-фтордифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта находится в пределах 204-205° С (изопропиловый -спирт).
Для C22H25CI FNOs-HCl вычислено, %: о бщее содержание С1 16,62; С)- 8,31; F 4,45; N 3,28.
Найдено: общее содержание С1 16,70; СЬ 3,38; F 4,60; N 3,31.
Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-{4-хлор-4фтордифенилметилен)-пиперидина (т. пл. 103-104°С), который получают путем дегидратации 4- (а-4-хларфенил-а-4-фторфенил) пиперидииметанола (т. пл. 144-145 С), полученного путем восстановления 4-(а-4-хлорфснил-а-4-фторфенил)-пиридинметанола (т. пл. 182-183°С).
(2-Гидроксиэтокси) - этил - 4 - (п-трифторметилдифенилметилен) -пиперидин. Температура плаБлення хлоргидрата продукта находится в пределах 202-203° С (изопропиловый спирт).
Для C23H26F3NO2-HC1 вычислено,%: С18,02; F 12,89; N 3,13.
Найдено, %: С1- 8,16; F 12,90; N 3,19.
Соединение получают с использованием в качестве исходного продукта 4-(г-трифторметилдифенилметилеи)-пиперидина (т. кип С при остаточном давлении 0,001 мм рт. ст.), который получают дегидратацией 4-а- -трифторметилфенил-а-феиилпиперидинметанола (т. лл. 167-169°С, изопропиловый спирт), полученного путем восстановления 4-а-/г-трифторметилфенил - а - фенилплридинметанола; т. пл. 157-158° С (изопропиловый спирт).
(2-Гидроксиэтокси)-этил - 4- (п-трегбутилдифенил мети лен)-пиперидин. Температура плавления .хлоргидрата иродукта 203- 204°С (изопропиловый спирт). Для С2бНз5КЮ.-НС1 вычислено, % С 8,24; N 3,25;
Найдено, %: С1-8,22; N 3,24.
Промежуточные продукты следуюпдие.
4- (п-трет - Бутилдифенил:метилен) - пиперидин, т. пл. 95-97°С (петролейный эфир); т. кип. 40-60° С.
4-а-я-7/ ег-Бутилфенил-а - фенилпиперидииметанол; т. пл. 90-92°С (петролейный эфир); т. кип. 40-60° С.
4-а-/г-:грег-Бутилфенил-а - фенилпиридинметанол, т. пл. 188-189°С (бензол).
(2-Гидроксиэтокси)-этил - 4-(3,4-диметилдифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата соединения 219- 220° С (изопроппловый спирт).
Для C24H3iNOo.HCl вычислено, %: Cl 8,82; N 3,48.
Найдено, % : 8,90; N 3,36.
4-(3,4 - Диметилдифенилметилеи) - пиперидин; т. пл. 96-98°С (петролейный эфир): т. кип. 40-60° С.
4-а-(3,4 - Диметилфенил)-а - фенилпиперидииметанол; т. пл. хлоргидрата 223-224° С (изопропиловый спирт).
4-а-(3,4-Диметилфенил)-а - фенилпиридинметанол; т. пл. 161 - 162°С (этанол).
(2-Г.идроксиэтокси)-этил - 4 - («-метшссидифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата соединения 207- 208°С (изопропиловый спирт).
Для C23H.9NOvHCl вычислено, %: С1- 8,77; N 3,46.
Найдено, %: С1- 8,87; N 3.48.
4- ( - Метоксидифенил.метилен)-пипередин; т. пл. 89-90°С (петролейиый эфир); т. кип. 40-60° С.
4-а-п-метоксифенил-а - фенилпиперидинметанол (известное соединение).
(2-Гидроксиэтокси)-этил -4 - (о-метоксидифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 205-206°С (изопропиловый спирт).
Для С2зН29НОз-НС1- вычислено, %; ,77; N 3,46.
Найдено, %: CI- 8,80; N 3,60. 4-(о-Метоксидифенилметилеи) - пиперидин, т. кип. 128-130° С при 0,001 мм рт. ст.
4-а-о-Метоксифенил - а - фенилпиперидинметанол; т. пл. 104-105° С (петролейный эфир); т. кип. 40-60°С.
4-С1:-о-Метоксифенил-а - фенилпиридинметанол; т. пл. 132-133°С (изопропиловый спирт).
1-{2- 2-(2-Гидроксиэтокси) - этокси -этил}4-(дифенилметилен)-пиперидин. Температура
плавления хлоргидрата продукта 144-145°С (изапропиловый спирт).
Для С24Нз1|МОз-НС вычислено, %: С1- 8,48; N 3,35.
Найдено, %: С1-8,49; N 3,33.
1-{2- 2-(2-ГидроксизтОКси) - этокси - этил}4- («-фтордифенилметилен) -пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 130-132° С (этилацетат).
Для С24НзоРЫОз-НС1 вычислено, %: С1 8,13; F4,36; N 3,21.
Найдено, %: 8,07; F 4,35; N 3,18.
1-{2- 2-(2-Гидр1оксиэтокси)-этокси - этил}4-(п-трифторметилди|фенилметилен) - пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 120-121°С (изопропиловый спирт).
Для С25НзоРзЫОз-НС1 вычислено, %: С1 7,29; F 11,7; N 2,88.
Найдено, %: С1- 7,33; F 11,9; N 2,87.
1-{2- 2-(2-Гидроксиэто1 зси)-этакси - этил}4-(и-трифторметилдифенилметилен) - пиперидин. Температура плавления фумарата продукта 135-136° С (ИзопрапилоБый опирт).
Для C25H3oF3NO3-C4H404 вычислено, %: F 10,07; N 2,47.
Найдено, %: F 10,14; N 2,49.
1-{2- 2 - (2-Гидраисиэток€и)-этокси -этил}4- («-хлордифенилметилен) -пиперидин. Те.мпература плавления фурмарата 102-103° С (изапрапиловый опирт).
Для С24НзоС1 МОз-С4Н4О4 вычислено, %: С1 6,66; N 2,63.
Найдено, %: С1 6,30; N 2,59.
1-(2,9-Дигидроксипропил)-4 - (дифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 211-212°С (изопропиловый спирт).
Для C2iH25NO9-HCl вычислено, %: С1- 9,85; N 3,89.
Найдено, %: С1- 9,74; .N 3,86.
1-(2-ГидроксиЭтил) - 4 - (дифенилмет-илен)пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 229-230° С (изопропиловый спирт).
Для С2оН2зЫО-НС1 вычислено, %: С1- 10,74; N 4,24.
Найдено, %: Ch 10,26; N 4,26.
1- (2-Гидроксиэтил) -4 - (п-хлордифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 185-186° С (изопропиловый опирт).
Для C2oH22CliNO-HCl вычислено, %: С19,73; общее содержание С1 19,46; N 3,84.
Найдено, %: С1 9,92, общее содержание С1 I9,83;,N 3,85.
1-(2-Гидроксиэтил) - 4 - (п-фтордифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 217-218°С (пзопропиловый спирт).
Для C2oH22FNO-HCl вычислено, %: СЬ 10,19; F 5,46; N 4,27.
Найдено, %: С1 10,48; F 5,42; N 3,99.
1-(2-Гидроксиэтил)-4 - (о-метоксидифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления
хлоргидрата продукта 190-191° С (изопропиловый спирт).
Для C2iH25NO.,-HCl вычислено, %: С1 9,85; N 3,89. Найдено, %: Ch 10,20; N 3,80.
1-(2-Гидроксиэтил)-4 - (ж-метилдифенилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 201-202°С (изопропило1вый спирт).
Для C2iH25NO-HCI вычислено, %: Cl 10,31; N 4,07.
Найдено, %; Ch 10,34; N 4,02.
1-(2-Гидро1ксипропил) - 4 - (дифепилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 190-19Г С (изопрапиловый опирт).
Для C2iH25NO-HCl вычислено, %: 01-10,31; N 4,07. Найдено, %: Ci 10,48; N 4,01.
1-(4-Гидроксибутил)-4 - (дифенилметиле))пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 185-186° С (изопропиловый спирт).
Для C,,H27NO-HC1 вычислено, %: Ch 9,90; N 3,91.
Найдено, %: Ch 9,86; N 3,91. 1-(2-Гидроксиэтил) - 3 - (дифенилметилен)пиперидин. Температура плавления хларгидрата Продукта 164-165° С (изопропиловый Опирт).
Для C2oH,3NO-НС вычислено, %: Ch 10,74; N 4,24.
Найдено, %: 11,1; N 4,22.
1-(3-Гидро1КСИпропил) - 3 - (дифевилметилен)-пиперидин. Температура плавления хлоргидрата продукта 176-177° С (изопропиловый спирт).
Для C2iH25NO-HCl вычислено, %: Ch 10,31; N 4,07.
Найдено, %: Ch 10,26; N 4,26.
Предмет изобретения
Способ получения N-замещенных производных пиперидина общей формулы
где RI и R2 - одинаковые или различные и представляют водород, галоид, алкил, галоидалкил, алкоксил;
Кз - гидроксиалкил, гидроаксиалкоксиалкил, гидроксиалкоксиалкоксиалкил;
п равно 1 или 2, а также их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулыГде RI, Нз -и п имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с алкили5рующим агентом общей формулы Кз-С1, где Ra имеет вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя, например ксилола, в присутствии акцептора хлористого водорода, например карбоната натрия, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом,
