Способ получения гоматрапина Советский патент 1976 года по МПК C07D451/06 

I

Изобретение относится к способу 1яения тропинового эфира миндальной кисло{ТЫ - гоматропина, являющегося лекарствен|Ным препаратоМ| широко применяемым в itviasHoft практике.

Известен способ получения гоматропина :Этери4н1кацией тропина миндальнЫ1 кислотой ;В присутствии минеральных кислот.

I -w Необходимую для синтеза миндальную JKi ChoTy получают обычно с небольшим выIXBAOM из 5ензальдегида и цианкстс о натОН -ь CICOCOC HS

сн,

осо

Тропиновый эфир фенилглиоксиловс кислоты (в литературе не описан) получен взаимодействием хлорангидрида фенилглиоксиловой кислоты и тропина-гидрохлорида в среде хлороформа. Фенилглиоксилат трория, в процессе реакции образуется чрез вычайно ядовитый цианистый водород.

: Предлагаемый способ отличается от иэjBecTHoro тем.что подвергают взаимодейст {вию тропин-гидрохлорид и хлорангидрид фенилглиоксиловой кислоты с последующим восстановлением образовавшегося , при этом : тропинового эфира фенилглио/ссиловой кисло ;ты боргидридом щелочного металла с полу |чением грматрошща.

Т

ococoCeHs-ьнсг

N-CH,

е

а

снс.н.

пина без выделения из реакционной среды

подвергают восстановлеышо боргидридом

натрия. Полученное основание ; гбматропина

переведено в гидробромид известным метоI дом. Прямой выход гифобромида гоматропииа составляет 82% от теоретического, считая на тропин-гидрохлорид. Фенилгли-оксиловая кислота легко доступна - она может быть получена окислением стирола.

Применение способа восстановления эфиров фенилглиоксилорой кислоты боргидридами щелочных металлов в синтезе гоматропина позволяет увеличить в 2 раза выход целевого продукта, 1 улучшить качество гомл тропика, а также использовать в синтезе доступное и дешевое сырье - стирол. В предлагаемом способе не испоиь уют адови тый цианистый натрий, что обеспечивает безопасность производства гоматропина. Кроме того, способ прост и легко воспроизводим. Пример .16,86 г 0,01;моль хло1И ангидрида фенилглиоксиловой кислоты раотэоряют в 4О мл сухого хлороформа и.к раствору при перемешивании за 2-3 мин Прибавляют раствор 8,88 г (0,05 моль) тропина гидрохлорида в 60 мл сухого хлороформа. Реакционную смесь выдерживают при кипении в течение 6 час, охлаждают до комнатной температуры и в течение наса интенсивно перемешивают с 40 мл 25%-НО го раствора поташа. Слои разделяют, хлороформный слой промывают 15 мц воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия, фильтруют и осадок на фильтре промывают 15 мл хлороформа. К полученному раствору (130-140 мл) тропинового эфира фенилглиоксиловой кислоты добавляют 32-35 мл метанола и при интенсивном размешивании при 30-35°С в течение 40-50 мин прибавляют порциями 1,1 г боргидрида натрия. Реакционную массу перемешивают при этой температуре еще 1 час, охлаждают до кок натной температуры, приливают 35 мл воды и перемешивают в течение 1 часа. Слои раздел$ио5Г, хлороформный слой сушат прокаленным сульфатом натрия, осветляют уг лем и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл ацетона, раствор обесцвечивают углем, фильтруют и при охлаждении (около О С) прибавляют 48%-ную бромистоводородную кислоту до рН 3. После выдержки при 5-8 С в течение 2 час осадок от фильтр овывают, промывают ацетоном и суПсяучают 14,47 г гоматропина гидро-, шат бромида; т.пл. 213-214,5°С. Выход 82,0% считая на тропин-гидроот тeqpeтичecкoгo, хлорид. ормула изобретения Способ получения гоматропина, отличающийся тем, что тропин-гидрохлорид ацилируют хлорангидридом фенилглиоксиловой кислоты в среде органического растворителя, например хлорофЪрма, образующийся .тропиновый эфир фенилглиоксиловой кислоты восстанавливают боргидридами щелочных металлов, например боргидридом натрия, и целевой продукт выделяют известными приемами.