Способ получения хлоргидрата апоатропина Советский патент 1976 года по МПК C07D401/04 

1

Изобретение относится к новому способу получения хлоргидрата апоатропина, используемого для аналитических целей при анализе лекарственного препарата.

Известен способ получения хлоргидрата апоатропина путем многократного упаривания солянокислого водного раствора соли тропина и оС -фенилакрилсжой кислот

Однако по этому способу апоатропин получают с очень невысоким выходом, так как в услсеиял процесса oi- -фенилакриловая кислота димеризуется в изотроповую.

С целью увеличения выхода целевого

, продукта по предлагаемому способу тропи новый эфир фенилуксусной кислоты формулы 1 подвергают взаимодействию с формальдегидом или параформом в среде апрогонного полярного растворителя, преимущественно диметилформамида, в присутствии щелочного катализатора, предпочтительно раствора низшего алкилата щелочного

(Металла в соответствующем спирте или гидроокиси щелочного металла в низшем спирте или в воде, при этом отшепляется молекула воды. Образующееся основание апоатропина подвергают взаимодействию с соляной кислотой, получая при этом хлоргидрат формулы я . Выход гидрохлорида апойтрог.ина в срьдмим 45-50,, (считая на тропиноеый эфир фе- нилуксусиой кислоты). Исходный тропиноеый эфир феиилуксусной кислсхты получают с высоким выходом при влаимодействии тропика с 1и1Орангидри дом ф(иилуксусной кислоты в бензоле. Предлагаемый способ технологически прост, основан на доступном сырье и поаиоляот получать аналитически чистый гидрохлорид апоатропина с более выссжим выходом. Пример, Хлоргидрат апоатропик Растьор 29,58 г (0,1 моль) хлоргидрата тропинсвого эфира фенилуксусной ки лоты Б 6О мл воды прч охлаждении ледяной водой подщелачивают избытком 24%ного раствора гидроокиси аммония и извлекают бензолом (порциями по 6О-4ОЗО мл). Бензольный экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и бензол отгоняют при пониженном давлении. Полученное масло - сх:нование тропинового эфира фенилуксусной кислоты - растворяют в 125 мл диметилформамнда и в раствор вносят 4,5 г (0,15 моль) измельченного параформа. Реакционную смес нагревают до 50 С на водяной бане, затем бйню снимают и при 5О°С в массе и интенсивном перемешивании прикапывают в течение 2-3 мин 10 мл 2 и. водного раствора едкого натра. После прибавления сжоло трети раствора едкого натра основная масс«г растворяется, нри этом температура реакционной смеси повыитется до 58-59С. Для завершения реакции массу перемешивают ЗО мин при 50-бб-С, аатем добавляют 1О мл 2 и. раствора соляной кислоты и диметилформамид отгоняют при пониженном даплояии Остаток после отгонки димотилформамнда растворяют в 100 мл 2 н„ раствора соляной кислоты и в раствор вносят 25 мл насышонного водного роствора хлористого натрия. Гидрохлорид апоатропина илилекаю из кислого водного растворч хлоро4|0рмом ( циями по 10О-75-50-ЗОмл). Хлороформный экстракт сушат над прокаленным суль фатом натрия, фильтруют и хлороформ отгоняют при пониженном давлении. Кристал лический остаток обрабатывают 5О мл изопропилового спирта, массу при перемешивании кипятят 5 мин, затем медленно охлаждают до 0-5 и выдерживают при этой температуре 8-10 час., отфильтровывают, промывают на ({ ильтре изо пропиловым спиртом (30 мл) и сушат С)лчала при комнатной температуре, а затем при 90-10О°С. Получают 16,3 г (52,0л,) хлорт-идрата апэатропипа, т. гм. 237-238°С (вода - насыщенный растнор хлористого натрия, 1:3). Найдено, %: С 66,67; Н 7,27;Се 11,44, Вы ислено,%:С 66,33; Н 7,20; 0611,52. П р и м е р 2. Хлоргидрат апоатропина. Основание тропинового эфира фенилуксусной кислоты, полученное в условиях примера 1 из 5,92 г (О,02 моль) хлоргидрата тропинсаого эфира фенилуксусноа кислоты, растворяют в 25мл диметилформамида и в раствор вносят 0,69 г (0,023 моль) параформа. К реакционной смеси при интенсивном перемешивании и температуре прикапывают в течение 1-2 мин 0,85 г 8%-ного раствора этилата натрия в безводном спирте. При этом температура реакционной массы повыша- ется до и раствор становится прозрачным. Реакиионную смесь выдерживают 30 мин при 40°С, катализатор нейтрализует 1 мл 1 Н. раствора соляной кислоты и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2О МП 2 Н. раствора соляной кислоты, в раствор вносят 5 мл насыщенного раствора хлористого натрия и хлоргидрат апо- атропина извлекают хлороформом. Остаток после отгонки хлороформа обрабатьгеают в условиях примера 1. Получают 2,52 г (40,9%) хлоргидрата апоатропина, т.пл. 237-238°С. П р и м е р 3. Хлоргидрат тропиново-го а})ира фенилуксусной кислоты. К раствору 36,76 г (0,27 моль) фенилуксусной «ис лоты и 1,97 г(0,027моль) диметилформамида в ВО мл сухого бензола при перемешивании прикапывают в течение 30 мин 19,6 мл (32,7rj 0,275 моль) хлористого тионила. При. этом температура реакционной смеси понижается с 20 до . Реакционную массу перемеши- вают 1 час, затем медленно в течение 2 час нагревают до кипения (температура в массе 85-88°С) и кипятят 5-7 мин. Полученный бензольный раствор хлоргнги- дрида феиилуксусной кислоты охлаждают до и к нему при интенсивном перемешивании прибавляют по каплям раствор 28,24 г (0,2 моль) тропина в 12О мл сухого бензола, поддерживая температуру реакционной массы в ггределах 5О-55- С. По Mefxs прибавления тропина выпадает осадок хлоргидрата тропиновог-о э41ира фе- нилуксуснои кислоты. Геакционную смесь при перемешивании кпгтятят 3 час, охлаждают до комнатной .1турь1 и BhuefisusuaioT В час:. (V-ъПОк о:-, ильтр:,р,ы змь;т, промывают на фильт)е бенэа1 ом (12О мл и сушат при еО-90. Попугают 48,7 г (82,3%) хлоргвдратв тропинового эфира фенилуксусной кислоты, т.пл. 191,5192,50С (изопропил ы4 спирт - эфир). Найдено, %: С64,99; Н7,38; С 11,6 CjgHj.,CeNQj Вычислено,%: С64,97; Н7.49; С«11,9 Формула вэобретенмя 1. Способ получения хлоргвдрата апоатропнна, отличающийся тем что, с целью увеличения выхода целевого i9 продукта, тропиновый эфир фенилуксусной { кислоты подвергают взаимодействию с фО1:)мальдегндом или параформом в среде апротонного полярного растворителя в при сутствии щелочного катализатора с последующим взаимодействием образующегося основания с соляной кислотой и выделением целевого прооукта хлороформом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочного катализатора используют раствор низщего ,алкилата щелочного металла в соответствующем спирте или гидроокись щелочного металла в низшем спирте или в воде.