СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ (16, 17с)-3'-АРИЛ-5'-МЕТИЛПИРАЗОЛОВ Советский патент 1973 года по МПК C07J71/00 C07D231/10 

Изобретение относится к способу получения новых стероидных (16, 17с) арилпиразолов, которые могут быть использованы в качестве физиологических активных веществ и в их синтезе.

Известные способы синтеза стероидных (16, 17с)-5-метилпиразолов состоят либо в конденсации гидразинов с 6а, 17«-окисями стероидов в щелочной среде, либо в конденсации гидразинов с 16, П/-окисями или 16, 20-дикетостероидами. Первый из них непригоден для синтеза арилпиразолов, поскольку реакция в этих условиях останавливается на стадии образования (2)-арилазо-16 «-оксистероидов. Второй и третий способы, хотя и пригодны для получения арилпиразолов, но исходят из весьма трудно доступных соединений.

Предлагаемый способ состоит в конденсации 16а, 17а-окисей С арилгидразинами с образованием азоаллильных спиртов и дальнейшей циклизации их в арилпиразолы кипячением в диоксане в присутствии кислоты, с выделением целевого продукта известными приемами:

.-ОН

Циклизация арилазоаллильных спиртов в арилпиразолы ранее не известна.

Пример 1. 3-Ацетат - з-андростенол-З/ (16, 17с)-3-фенил-5-метилпиразола. К раствору 200 мг 3-ацетата 20-фенилазо-45, irpo). прегнадиендиола-3/З, 16« в 5 мл абсолютного диоксана добавляют 50 мг сульфосалициловой кислоты и смесь кишятят в течение 40 мин, после чего разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 125 мг (70%) 3-а цетата45.андростенол-3|3-(16, 17с)-3фенил-5-метилпиразола, т. пл. 181,5-183,5°С (из водного ацетона), ИК-спектр (v см ): 3035, 1730, 1600, 1515, 1245. Найдено %: С 78,03; И 8,24; N 6,38 СгдИзеОаКа. Вычислено %: С 78,37; Н 8,18; N 6,32.

Пример 2. -45-Андростенол-3/9-(16, 17с)3-фенил-5-метилпиразол. К раствору 3,5 г 20-фенила130-45, 17(20)-прегнаД|иендиола-ЗД, 16а: в 85 мл абсолютного диоксана добавляют 850 мг сульфосалициловой кислоты и смесь кипятят в течение 1 час. Выпавший при этом осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 2 г 4 -андростенол-3;б.(1б, 17с)3-фенил-5-метилпиразола, т. пл. 192-197 (из тетрагидрофуран-гексана), ИК-спектр (v, еж-) 3350, 3450, 1600, 1515, И (С 1,17). Найдено %: N 7,08. С27Нз4ОМ2. Вычислено %,: 5 N 6,96. Ацетилированием 20 мг пиразола с помощью 1 мл пиридина и 0,5 мл уксусного ангидрида (20°, 16 час} получают 3-ацетат

К раствору 9,55 г 16а, 17а-эпоксипрогестерона в 50 мл абсолютного диоксана добавляют 10 мл этилформиата и 1,5 мл раствора концентрированной серной кислоты в диоксане (3 капли серной кислоты в 3 мл диоксана) и кипятят в течение 30 мин. После охлаждения к реакционной смеси приливают 1 мл пиридина, метанол и разбавляют раствором бикарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 6,38 г 16, 17а-эпокси-3этoкcи- 5-прегнадиенона-20, т. пл. 123-126° (61 %0 (из метанола с добавлением пиридина). ИК-сиектр (V, С.И-): 1710, 1656, 1630. ab-fl22° (С 0,945). Найдено %: С 77,24, Н 9,16. СазНззОз. Вычислено %;: С 77,31; Н 9,27. К раствору 1,5 г 16«, 17а-эпокси-3-этокси-- -прегиадиенона-20 и 1,5 г основания фенилгидразина в 100 жл этанола добавляют 20 капель уксусной кислоты и смесь выдерживают при 20° в течение 3,5 час, после чего разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой- Получают 1,4 г (77%) З-этокси-20-фенил , 5, п (20). прегнатриенола-16а, т. пл. 190-194° (из водного ацетона), ИК-спектр ( см ): 3515,3040, 1660, 1635. Найдено % С 78,08. Н 8,51; N 6,48. СгэНззОгМг. Вычислено %: С 78,02; Н 8,52; N 6,27. Раствор 950 мг этого фенилазоалильного спирта и 150 мг сульфосалицилловой кислоты в 38 мл абсолютного диоксана кииятят в в течение 30 мин, затем разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Хроматографированием последнего на силикагеле в pN NхЧ--ОН

андростенол-3;8- (16, 17с) -3-фенил-5-метилпиразола, т. пл. 178-181° (из водного метанола), не показывающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с вышеописанным образцом.

Пример 3. -Андростенон-3-(16, 17с)-3фенйл-5-метилпиразол. Nсисте.ме эфир-гексан (1:1) получают 410 мг (51%) 4 -андростенон-3-(16, 17с)-3-фенил-5метилпиразола, т. пл. 167-168° (из водного ацетона). аЬ -33,5° (С 0,961). ИК-спектр ( еж-): 1660, 1607, 1590, 1505. Найдено %: С 80,42, Н 8,10; N 7,17- СгтНзгОМг. Вычислено %: С 81,00; Н 8,00, N 7,00.

Пример 4. 4-Андростенон-3-(16, /7с)-3/г-хлорфенил-5-метилпиразол. К раствору 1 г 16а, 17а-эпокси-13-этокси 4 -прегнадиенона-20 в 80 мл этанола добавляют раствор 1 г основания п-хлорфенилгидразина и 20 капель уксусной кислоты, смесь оставляют на 3 час при 20°, после чего разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 800 Л1г (60%) 3-этокси-20-/г-хлорфенил-азо 43, 5 п (20).

прегнатриенола-16, т. пл. 186-8° (из водного ацетона). ИК-спектр (v, см-): 3490, 3020, 1660, 1638. Найдено %: С 71,93; Н 7,86 - C29H37O2N2C1. Вычислено %: С 72,42; Н 7,70. Раствор 700 мг этого продукта и 100 жг суль0 фосалициловой кислоты в 15 жл абсолютного диоксана кипятят в течение 20 мин, затем разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Хроматографированием на флоризиле в системе эфиргексан (1:1) получают 310 мг (50%) 44-андростеион-3-(16, 17с) - З-п-хлорфенил-5-метилпиразола, т. пл. 167-169°. ИКспектр (V, сж-1): 1680, 1615, 1595, 1505 -66° (С 0,836). Найдено %: С 74,15; Н 7,08; С27Нз,ОМ2С1. Вычислено %: С 74,34, Н 7,13. Пример 5. 4-Андростенон-3-|(|16, 17с)-3п-нитрофенил-5-метилпиразол. CgHs

К раствору 2 г 16а, 17а-эпокси- -прегненолЗ/З-она-20 в 100 мл этанола добавляют горячий раствор 2 г основания л-нитрофенилгидразина в 100 мл этанола и после охлаждения 0,3 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают сутки при 20°, после чего разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 1,4 г (70%) 20-п-нитрофеиилазо-, -45.17, (20)-прегнадиендиола-3/5, 16«, т. пл. 203-205° (из водного ацетона), ИК-спектр (V, с.и-) 3430, 1630, 1610, 1590, 1530, 1440, 1345. Раствор 1,5 г этого соединения и 225 мг сульфосалициловой кислоты в 40 мл абсолютного диоксана кипятят в течение 1 час, затем разбавляют водой и отфильтровывают выпавший осадок. Получают 1,2 г (80%) 45-андростенол-3 -|(16, 17с)-3-/г-нитрафенил-5-метилпиразола, т. пл. 202-204° (из водного ацетона). ИК-спектр (V, сж-1): 3568, 3420-3380, 1605. 1520, 1335, 860. Найдено %: С 72,24, Н 7,43. СзуНззОзМз. Вычислено %: С 72,48; Н 7,38. От раствора 220 мг этого пиразола, 3,4 мл свежеперегнанного циклогексанона в 20 мл абсолютного толуола отгоняют 5 мл толуола, после чего к охлажденной смеси приливают раствор 250 мг изопропилата алюминия в 20 мл абсолютного толуола и кипятят 1 час. Избыток изопропилата алюминия разлагают 50 мл 50%-ной уксусной кислоты и толуольный слой отделяют. Водный слой экстрагируют хлороформом и экстракт присоединяют к толуольному раствору, промывают раствором бикарбоната натрия, водой и упаривают. Полученное масло обрабатывают гексаном, образующийся при этом осадок отфильтровывают и промывают гексаном. Получают 200 (90%) -андростепон-3-(16, 17с)3-«-нитрофенил-5-метилпиразола, т. пл. 244- 246° (из водного ацетона). ИК-спектр (, сж): 1673, 1612, 1600, 1515, 1330, 865, ,5 (С 0,830). Найдено %: С 73,01; Н 7,05. С 27Нз1ОзКз. Вычислено %: С 72,80, Н 6,96.

Предмет изобретения

Способ получения стероидных (16, 17с)-3арил-5-метилпиразолов, отличающийся тем, что арилазоаллильные спирты стероидного ряда кипятят в диоксане в присутствии кислоты и продукт выделяют известными приемами.