Способ получения 17 -пропадиенил3-кетостероидов Советский патент 1975 года по МПК C07C167/20 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17а-ПРОПАДИЕНИЛ-3КЕТОСТЕРОИДОВ

дый алкильпую группу с 1-3 углеродными гтомами, или RI и Rg вместе с атомом азота образуют хифролидиио-, пипсрпдпно- или гомолилеридниогруппу; Rs-- алкнльпая группа

с 1--3 углеродными атомами; Х - аппоппый остаток мппералыюй кислоты, за псключеннем фторид-иона, аииопный остаток алкилсульфонозой кпслоты пли annoHHHii остаток ароматической сульфоповой кислоты, волнистая лпипя в положеипи.З указывает на то, что 3-гидроксигрулпа может находиться как в Р-, так и в а-положепии, обрабатывают соединением, содержащим источник Г11дп днона, и имеюилим формулу III

W2

YWrM H

где М--алюминий, галлий или бор; - ион щелочиого или иделочноземельпого металла; Vi, W2, з одинаковы или разлнчиы и означают каждый водород, алкил-, алкоксиили алкоксиалкоксигрунну, где алкпл- или алкилсловые остатки имеют каждый по 6 vrW,

I Wi-M-H

где М имеет вышеуказанное значенне; W4, Ws одинаковы пли различны и означают каждый водород или алкильную грунну с 1 - 6 углеродными атомами, в нейтральной органической среде, образуюнднеся нрн этом соединения формулы V

СЕ-С-СН,

::-де R н водннстая линия в ноложеннн 3 и.меют вышеуказанные значения, окисляют в кетостероиды формулы 1 и выделяют иоследнне известными лриемами.

3 предлагаемом енособе в качестве иеточтилов гидрид-нона можно применять лнтнйалюминийгндрид, литнйборгидрид, литнйгалли1 гидрид, магннйалюминнйгидрид, лнтийднизобутнлметилалюминнйгидрид, литнйтриметоксиалюмннийгидрнд, днэтилалюмнннйгидрид, диборан н натрий-(диметокенэтоксн)-алюминнкгндрид.

Реакцию нроводят предпочтительно в апротонном органическом растворителе, например в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, дисксане, применяют также бензол, толуол илн пиридин, или смеси этих растворителей, нанримср смесь пиридииа и тетрагидроф)рана. IeM;ieiiHT pa реакцкл --40 80, предпочтительно -р 10 - --;-50 С. При обработке соед; нений форму,ibi II сосдиисннем. я«; яюшимся liCTO HMiKOM гидрид-иона, даляется всякая власа из реакционной смеси.

Окисление 3-гндроксигруипы соединений формулы V в кетогруниу можно нроводить с но.мощью окислителей, которые обычно нрименяют для окисления аллильно связанной вторичной гидроксильиой группы в кетогруниу. В качестве окис,лнтелей применяют хииоиы, нанрнмер л-бензохинон, ллоранил или 2,3-ди11иано-5.,6-днхлорбензохинон и активиpOBfmivio дв окись марганна. Окисление нроводят нредночтнтелъио в инертном органическом )ас зорнтеле, например дпоксане или в г/зет-.-бутаиолс. при 10-50, иредпочтительно нри 2б--30 С,

Полученные таким образом соединения формулы I можно выделять и известны.лг образом, Пролгежуточно образующиеся соединения (|ю эмулы V можно также ВЫДСЛЯТ1) н очищать общеизвестным образом.

Способ поз:;|;;1яет получать соединения формулы I с хороингми выходами и с хороИ1ей чистотой.

Исходные соединения формулы И нолу11ают квате 1И11заиией соедииення формулы VI

П

,-К;

S.

,110 . где R, RI, RZ и волнистая линия в ноложепни 3 имеют вышеуказанные значения, под действием соединений формулы VII Rs-X

где Ra и X имеют вышеуказанные значения. Взаимодействие соедииений формулы VI с соединениями формулы VII лучше проводить в инертном органическо.м раетворителе, например в анетоне, нри -20 -30°С,

нанример Оf-30 C. Соединения формулы

VI можно нолучить. если соединения формулы VII

.

где R и волннстая линия имеют вышеуказанные значения, иодвергают взаимодействию с соединениямн формулы IX

Й1

ло-снг-; г

R, где Ri и R2 имеют вьипсуказапные значения. Взаимодействие соединений формулы VIII е соединениями формулы IX проводят ири обычных условиях реакнии Манппха. При этом реакцию проводят в инертном органическом -растворителе, например в тетрагндрофуране или диоксане, в присутствии ионов меди, например, прибавлением хлористой меди и небольшой доли елабой кислоты, например уксусной. Температура реакции 10-80, предпочтительно 40-70°С. Применяемые в вышеуказанном способе в качестве исходных соединений формул VIII, III, IV, VII и IX известны или могут быть получены общеизвестным об-разом. Например, 17а-этинилэстра-5(10)-ен-17р - ол-З-он обработкой пиридиниумгидробромидпербромидол можно перевести в 17а-этинилэетра-4,9-диен17р-ол-3-он и из него после восстановления 3-карбонилгруппы подучить смесь 17а-этинилэстра-4,9-диен-За,17|3-и-Зр,17р-диолов. В употребляемых по изобретению как исходные соединения формулы II Ri, R2 и Ra имеют одинаковое значение и означают неразветвленную алкильную группу, наиример Ci метилгрунпу, и Х означает ионы хлора, брома, йода, метансульфоната или гг-толуолсульфоната. В соединениях формулы I R означает нераЗВетвденную алкильную группу. П р и м е р. 17а-Пропадиенилэстра-4,9-дд1енПр-ол-З-онА. Смесь 17сс-этинилэстра-4,9-диен-Зсх,17ри-3р,17|3-днолов Вносят в колбу 225 г 17а-этинилэстра-4,9диен-17|5-ол-3-она и 4500 мл сухого метанола и к полученной смеси прибавляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч 60 г натрийборгидрида мелкими порциями. Перемешивание продолжают после окончания прибавления в течение еще 1 ч. После этого осторожно прибавляют к смеси 500 МЛ воды и смесь испаряют в вакууме при 40°С до объема 2000 мл, упаренную смесь вносят в 4000 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и 400 мл воды. Прп этом осаждается масло, которое многократно экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экетракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и после этого испаряют. При этол получают в остатке Л1аслянистую смесь, состоящую из 17а-этиннлэстра-4,9 - диен - 3a,17f5 - диола и 17а-этинилэстра-4,9-диен-Зр,17р-диола. Б. 17а-Диметиламинонронинилэстра-4,9-днен-3а,17р-и-3 3,17р-диолы 236 г смеси 17а-этинилэстра-4,9-диен-За, 17р-и-Зр,17р - диолов, 2250 мл /г-диоксана, 225 мл диметиламинометанола, 3,75 г хлористой меди и 135 мл ледяной уксусной кислоты помещают в колбу. Смесь Перемешивают при 50°С в течение 1,5 ч. После этого отгоняют 1300 мл п-диоксана в вакууме при 50°С. Остаток вносят в смесь, состоящую из 6000 м. нйсыщен1 ого БОДРОГО раствора хлористого иг.трия и 2000 мл воды. К этой смеси прибавляют рпство 165 г безвсдкого карбоиата калия в 1000 мл аоды. Полученную смесь несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты метиленхлорида промывают два раза насыщенным водным растворов хлористого натрия, сушат над безводным еул1 фатом натрия и испаряют до 3000 мл. Упарспный раствор обрабатывают доевесным углем, после чего его отфильтровывают. Фильтрат испаряют. Оставитийся в остатке после упаргпания п-дпоксан удаляют в глубоком вакглме. Получают в остатке масло, представляющее собой нз 17а-димет1 лампкопронннплэстра-4.9-д тенЗс:.17В-и-Зр.17В-днолов. R. ,ет:-,--ать - дтплети/тамлпонронтп плэстра-4.9-лиен-0:х.17В-и-3|3.17р-диолов 265 г 17о: Л Петттлампнопропинилэстрг-4.9-дпег-Зс.Пр - и-3р.17р - днолог, и 2650 мл анетона РЛЮСЯТ в сосуд и к смесн после этого ир1б.:р,ляют 265 мл йодистого метипо каплям при нереметнивании в течение 30 мин. При этом образмотся кристаллы соли йодметилата. После окончания ппибавления йодистого метттл нереметнивают егне в течение 1 ч п образовавшиеся крнсталлы отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают охлажденным льдол, ацетоном, после этого упаривают в вакууме от следов ацетона. Получают смесь йодлтетилатов 17а-днмет1 ламинонронпнплэстра-4.9-диен - За,17р-и-3р, 17В-днолов. Г. 17а-Пронадиенг1Лэстра-4,9-диен-За.17ос-иЗР).17р-диолы 220 г солей йодметилатов 17а-1.1П1етнламинопропинил-эстра-4.9-днен-ЗаЛ7р - и - Зр,17рдиолов и 6600 МЛ СУХОГО пппндина вносят в СОСУД. К подлченной смеси прибавляют при пепемещнванП1 по порциям 49 г литийалюминийгидрила при темлерзтупе не вын1е 50°С. После этого охлаждают реакционную смесь до комнатной те:мнепатуры н прибавляют осторожно 49 мл воды. 49 мл 15%-ного водно о раствопа гидпоокпсн Т1атрия и после этого enie 150 мл воды. Прт бавление нужно провести таким обпазо т, чтобы те шепатура реакционной смеси не ппевьпнала 50°С. Образованный осадок отфильтровывают п остаток на фильтре промывают пиридином. Фильторт г промывную жи.дкость объединяют н исиаг)яют в вакухЛ е. Остаюнийся сипопообразный остаток сменттвгют с 1500 Мл т л| ля. отгог ют п вакууме и остаток ряствопяют в хлорт1сто метилене. Раствор Л1етпле1- хлоэтла промывают водой и после этого пасьпценньт водным раствором хлористого натрия, затем суитат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и испаряют до сиропообразной массы, затем пастворяют в 2000 мл ацетона (нерастворивН1УЮСЯ часть отфильтровывают), после этого испаряют ацетон в BaKyvMe. При этом полу